RU58841 Pulver CAS 154992-24-2

Der Hauptwirkungsmechanismus besteht darin, AR in Haarfollikeln kompetitiv mit Dihydrotestosteron (DHT) zu binden und dadurch die Androgensignalisierung zu blockieren. Im menschlichen Körper wird Testosteron durch die Wirkung der 5 --Reduktase in das aktivere DHT umgewandelt. Die Affinität zwischen DHT und AR ist zwei- bis dreimal so hoch wie die von Testosteron, was es DHT ermöglicht, effizienter an AR zu binden und eine Reihe von Reaktionen auszulösen, die zur Miniaturisierung der Haarfollikel führen und zu einem Schlüsselfaktor bei androgener Alopezie werden.

Die Molekülstruktur ist einzigartig und enthält Trifluormethylphenylnitrilgruppen. Diese einzigartige Struktur ermöglicht die Bildung stabiler Komplexe mit der Ligandenbindungsdomäne (LBD) von AR. Seine Bindungskonstante (Ki-Wert) ist viel niedriger als die von DHT, was bedeutet, dass es im Wettbewerb um die Bindung mit AR einen erheblichen Vorteil hat. Es kann bevorzugt die Rezeptorstelle besetzen, die Bindung von DHT an AR verhindern und die Übertragung von Androgensignalen wirksam blockieren.

Die an der Prostatakrebszelllinie (PC3) durchgeführten Experimente haben einen wichtigen Referenzwert. Das Wachstum von Prostatakrebszellen steht in engem Zusammenhang mit der Androgensignalisierung. In diesem Experiment hemmte die Zugabe von 100 nM RU 58841 die DHT-induzierte AR-Kerntranslokation und die nachgeschaltete Genexpression (wie PSA und NKX3.1) vollständig. Die AR-Kerntranslokation ist ein wichtiger Schritt in der Androgensignalisierung, und die Expression nachgeschalteter Gene hängt mit physiologischen Prozessen wie der Zellproliferation und -differenzierung zusammen. Dieses experimentelle Ergebnis zeigt vollständig die wirksame Blockierungswirkung von RU 58841 auf die Androgensignalisierung auf zellulärer Ebene.

Die Transplantation eines menschlichen Haarausfall-Kopfhautmodells in Nacktmäuse ist ein wichtiges Instrument zur Untersuchung von Medikamenten zur Behandlung von Haarausfall. In diesem Modell erhöhte sich der Anteil der Haarfollikel-Wachstumsperiode in der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe um 40 % und die Haarlänge erhöhte sich um 35 %. Dies weist darauf hin, dass RU 58841 den Wachstumsstatus von Haarfollikeln auf Gesamtgewebeebene verbessern, das Haarwachstum fördern und sein therapeutisches Potenzial bei androgener Alopezie weiter bestätigen kann.

Nach der Bindung an AR aktiviert DHT eine Reihe von Signalwegen, die zur Differenzierung von Haarfollikel-Stammzellen in Keratinozyten führen, was letztendlich zu nachteiligen Folgen wie Haarfollikelatrophie und verkürzter Wachstumsphase führt. Und durch die Blockierung von AR-Signalen kann dieser ungünstige Prozess umgekehrt werden, der sich in folgenden Aspekten äußert:

Erweiterte Wachstumsphase: Der Wachstumszyklus von Haarfollikeln umfasst eine Wachstumsphase, eine Regressionsphase und eine Ruhephase. Bei Patienten mit androgenetischer Alopezie ist die Wachstumsphase der Haarfollikel verkürzt, was zu einer allmählichen Ausdünnung und Verkürzung der Haare führt. Es kann die Umwandlung der Haarfollikel von der Ruhephase (Telogen) in die Wachstumsphase (Anagen) fördern, den Anteil der Haarfollikel in der Wachstumsphase erhöhen und den Haarfollikeln mehr Zeit zum Wachsen und Entwickeln geben, wodurch der Haarausfall gelindert wird.

Das Modell des Kurzschwanzmakaken weist hinsichtlich der Haarstruktur und des Wachstumszyklus gewisse Ähnlichkeiten mit dem Menschen auf, was es zu einem idealen Tiermodell für die Untersuchung der Behandlung von Haarausfall macht. In diesem Modell stieg nach 6 Monaten lokaler Anwendung von 5 % RU 58841-Lösung die Haardichte um 103 % und der Haardurchmesser um 26 %, und die Wirkung war besser als bei Finasterid (88 % Dichtezunahme, 12 % Durchmesserzunahme). Dieses Ergebnis zeigt nicht nur die Wirksamkeit von RU 58841 bei der Förderung des Haarwachstums und der Vergrößerung des Haardurchmessers, sondern zeigt auch seine Vorteile gegenüber dem traditionellen Medikament Finasterid.

Affenexperiment: Affen sind hinsichtlich ihrer physiologischen Struktur und ihres Stoffwechsels eng mit dem Menschen verwandt und ein wichtiges Tiermodell für die Untersuchung der Arzneimittelsicherheit. Im Affenexperiment wurden nach kontinuierlicher lokaler Anwendung von 5 % RU 58841 über 6 Monate nur in 2 Fällen Spurenmengen des Arzneimittels (10–20 ng/ml) im Plasma nachgewiesen, die nach 6 Monaten vollständig verschwunden waren. Dieses Ergebnis zeigt, dass die systemische Absorption im Körper des Affen sehr gering ist und dass es rechtzeitig ausgeschieden werden kann, ohne dass es zu einer Anhäufung von Toxizität im Körper kommt.

Humanstudie: Die von ProStrakan durchgeführte klinische Phase-II-Studie (120 AGA-Patienten) ist von erheblicher klinischer Bedeutung. In diesem Experiment gab es nach 6 Monaten lokaler Anwendung keine signifikante Veränderung der Testosteron- und DHT-Spiegel im Serum, und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Sexualfunktion unterschied sich nicht von der in der Placebogruppe. Dies beweist weiter seine Sicherheit bei der Anwendung beim Menschen, da es eine therapeutische Wirkung auf androgene Alopezie ausüben kann, ohne den systemischen Androgenspiegel und die Sexualfunktion zu beeinträchtigen.