Triclabendazol -Pulverist ein weißes oder aus weißes kristallines Pulver, CAS 68786-66-3, die molekulare Formel ist C14H9CL3N2OS mit einem Molekulargewicht von 359,66 g/mol. Dieses Merkmal als weißes bis auses weißes Pulver ist eng mit seiner Kristallstruktur verbunden. Das konjugierte System zwischen dem Benzimidazolring und der chlorierten Phänoxygruppe in seinem Molekül führt dazu, dass die Absorption von sichtbarem Licht in der ultravioletten Region konzentriert wird und somit eine weiße Farbe darstellt. Die weiße Farbe kann aus Unterschieden in der mikrokristallinen Größe oder den auf der Oberfläche adsorbierten Verunreinigungen herrühren. Die Substanz hat einen leichten Geruch, der mit dem Schwefelatom (- S-CH3) in seiner molekularen Struktur zusammenhängt. Schwefelatome sind anfällig für langsame Oxidation mit Spurenmengen an Feuchtigkeit oder Sauerstoff in der Luft, wodurch Schwefeloxide oder Sulfoxidverbindungen mit gereizenden Gerüchen erzeugt werden.
Zusätzliche Informationen der chemischen Verbindung:
Unser Produkt
Triclabendazol +. CoA
Gemeinsame Synthesemethoden vonTriclabendazol -Pulver
Triclabendazol ist ein Benzimidazol -Antiparasitikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Fascioliasis verwendet wird, die durch Leber -Flüsse verursacht werden. Die Synthesemethode umfasst mehrere wichtige Schritte, einschließlich Nitro -Reduktion, Cyclisierung, Methylierung usw. Die folgenden Methoden sind mehrere häufige Methoden zur Synthese von Trichlorbenzothiazol:
Methode 1: Syntheseroute ab 4-Chlor-5- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-Nitroanilin
Rohstoff: 4-Chlor-5- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-Nitroanilin.
Reaktionsbedingungen: In einem organischen Lösungsmittel wird Trichlorsisilan als Reduktionsmittel für die Reduktionsreaktion verwendet, um die erste Zwischenverbindung (4-Chlor-5- (2,3-Dichlorphenoxy) -1,2-phenylendiamin) zu erhalten, was direkt zur nächsten Reaktionsschritt hinzugefügt wird.
Merkmale: Dieser Schritt verbessert die Nitro-Reduktionsmethode, reduziert die Geräteanforderungen und vereinfacht die Nachbearbeitungsschritte.
Rohstoff: Erste Zwischenverbindung.
Reaktionsbedingungen: In Gegenwart von Kaliumhydroxid tritt eine Cyclisierungsreaktion mit Kohlenstoffdisulfid auf, um das zweite Zwischenprodukt (5-Chlor-6- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-2-Thiobenzimidazol) herzustellen.
Merkmale: Durch Ändern der Fütterungssequenz wird die Freisetzungsrate von Wasserstoffsulfid kontrolliert, wodurch die Auswirkungen auf die Umwelt verringert werden.
Rohmaterial: Zweites Zwischenprodukt.
Reaktionsbedingungen: Unter der Katalyse von DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] UNDEC-7-en) wird es mit Dimethylcarbonat Methylierungsreaktion unterzogen, um letztendlich Trichloropyrazol zu produzieren.
Merkmale: Die Verwendung von Dimethylcarbonat anstelle von Dimethylsulfat oder Iodomethan als Methylierungsmittel ist umweltfreundlicher.
Die Gesamtausbeute dieses Prozesses kann 55% bis 60% erreichen, und die verschiedenen Indikatoren der erhaltenen Triclosan entsprechen den Standards der europäischen Pharmakopoeia.
Der Prozess hat die Nitro -Reduktions- und Zyklisierungsschritte verbessert, die Betriebsverfahren vereinfacht und die Rendite erhöht, die große industrielle Anwendungsaussichten aufweist.
Methode 2: Syntheseroute ab 3,4-Dichloranilin
Acylierungsreaktion:
Rohstoff: 3,4-Dichloranilin.
Reaktionsbedingungen: Die Acylierungsreaktion tritt mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Essigsäure auf, um 3,4-Dichloracetanilid zu produzieren.
Nitrifizierungsreaktion:
Rohstoff: 3,4-Dichloracetanilid.
Reaktionsbedingungen: In Gegenwart von Schwefelsäure tritt die Nitrierungsreaktion mit einer gemischten Säure aus Salpetersäure und Essigsäure auf, um 4,5-Dichlor-2-Nitroacetanilid zu produzieren.
Hydrolysereaktion:
Rohmaterial: 4,5-Dichlor-2-Nitroacetanilid.
Reaktionsbedingungen: Die Hydrolysereaktion tritt in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Wasser auf, um 4,5-Dichlor-2-Nitroanilin zu produzieren.
Ätherungsreaktion:
Rohstoffe: 4,5-Dichlor-2-Nitroanilin und 2,3-Dichlorphenol.
Reaktionsbedingungen: Die Ätherifizierungsreaktion tritt bei hoher Temperatur in Gegenwart von Kaliumcarbonat- und Phasentransferkatalysator (wie Tetrabutylammoniumchlorid) auf, um 4-Chlor-5- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-Nitroanilin zu produzieren.
Triclabendazol -PulverAls Benzimidazol -Verbindung wirkt sich erhebliche Auswirkungen auf die Löslichkeitsmerkmale bei der Entwicklung von Arzneimitteln, experimentelle Forschung und industrielle Anwendungen. Die Löslichkeit dieser Substanz variiert in verschiedenen Lösungsmitteln signifikant, hauptsächlich von Faktoren wie Molekülstruktur, Lösungsmittelpolarität und Temperatur.
Die Löslichkeit von Triclosan in organischen Lösungsmitteln und Wasser zeigt eine signifikante Polarisation. Nach maßgeblichen Daten und experimentellen Überprüfung sind seine Löslichkeitsmerkmale wie folgt:
(1) Hoch lösliche Lösungsmittel
Methanol: Als polares organisches Lösungsmittel hat Methanol eine hervorragende Löslichkeit für Trichlorbenzothiazol. Experimente haben gezeigt, dass Trichlorbenzothiazol in Methanol vollständig gelöst werden kann und eine transparente Lösung bildet, und seine Löslichkeit nimmt mit zunehmender Temperatur signifikant zu. Dieses Merkmal macht es zum bevorzugten Lösungsmittel für die Laborsynthese, Reinigung und Formulierungspräparation.
Aceton: Aceton hat eine Löslichkeit, die Methanol für Trichlorbenzothiazol ähnelt und die Substanz bei Raumtemperatur schnell auflösen kann. Aceton wird üblicherweise im Kristallisations- und Reinigungsprozess von Trichlobenzothiazol in der industriellen Produktion verwendet, und hochreinheitliche Produkte werden durch Anpassung des Lösungsmittelverhältnisses hergestellt.
Dichlormethan: Als mäßig polares Lösungsmittel weist Dichlormethan eine geringfügige geringere Löslichkeit für Trichlorbenzothiazol als Methanol und Aceton auf, kann aber immer noch einige experimentelle Anforderungen erfüllen.
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Das niedrige Siedepunktcharakteristik (39,8 Grad) bietet ihm einen Vorteil im Lösungsmittelwiederherstellungsprozess.
(2) Lösungsmittel mit geringer Löslichkeit
Wasser: Trichloronazol hat eine extrem geringe Löslichkeit im Wasser, fast unlöslich. Diese Eigenschaft ist auf die starken hydrophoben Gruppen in seiner molekularen Struktur wie Trichlorphenyl und Methylthio zurückzuführen, die es Wassermolekülen erschweren, durch Wasserstoffbrückenbindungen oder Dipolwechselwirkungen an sie zu binden. In pharmazeutischen Formulierungen ist es notwendig, ihre Wasserlöslichkeit durch Nanokristallechnologie oder Tensid Solubilisierung zu verbessern.
Ethylacetat: Obwohl Ethylacetat ein organisches Lösungsmittel ist, ist seine Löslichkeit in Trichlorbenzothiazol begrenzt und kann sich nur teilweise auflösen. Dieses Phänomen kann mit einer unzureichenden Polaritätsanpassung des Lösungsmittels zusammenhängen, und der Auflösungseffekt muss durch ein gemischtes Lösungsmittelsystem optimiert werden.
Trichlormethan: Ähnlich wie Dichlormethan weist Trichlormethan eine geringere Löslichkeit und eine höhere Toxizität gegenüber Trichlorbenzothiazol auf und wird in praktischen Anwendungen selten eingesetzt.
Der Unterschied in der Löslichkeit von Trichlorbenzothiazol kann auf molekularer Ebene erklärt werden:
Hydrophobe hydrophiles Gleichgewicht: Seine Moleküle enthalten Trichlorphenyl (stark hydrophobe), Methylthio (mäßig hydrophober) und Benzimidazolring (schwach polar), was eine starke Hydrophobie als Ganzes aufweist. In polaren Lösungsmitteln wie Methanol können Lösungsmittelmoleküle Arzneimittelmoleküle durch Dipolwechselwirkungen einkapseln und ein stabiles Sol bilden. In nichtpolaren Lösungsmitteln wie Wasser dominieren hydrophobe Wirkungen, was zu molekularen Aggregation und Ausfällung führt.
Solvatationsfähigkeit: Die Dielektrizitätskonstante von Lösungsmitteln wie Methanol und Aceton ist relativ hoch, was die intermolekularen Kräfte von Arzneimitteln wirksam schwächen und die Auflösung fördern kann; Das Wasserstoffbrückenbindungsnetz von Wasser hat eine signifikante abstoßende Wirkung auf hydrophobe Moleküle und verringert die Löslichkeit weiter.
Temperatureffekt: Die Löslichkeit nimmt normalerweise mit zunehmender Temperatur zu. Beispielsweise steigt die Löslichkeit von TrichloBenzothiazol in Methanol im Vergleich zu 25 Grad um etwa dreimal mit 60 Grad an, was eine wichtige Leit von Bedeutung für Industriekristallisationsprozesse aufweist.
Praktische Anwendung: Strategien zur Bewältigung von Unterschieden in der Löslichkeit
Entwicklung der Arzneimittelformulierung: Als Reaktion auf das Problem der schlechten Wasserlöslichkeit von Triclosan haben Forscher verschiedene Techniken entwickelt, wie z.
Laborforschung: In vitro pharmakologische Experimente müssen Trichlorbenzothiazol in organischen Lösungsmitteln wie DMSO gelöst und dann mit Kulturmedium auf die Zielkonzentration verdünnt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist es notwendig, strikt Lösungsmittelreste zu kontrollieren, um die Toxizität gegenüber Zellen zu vermeiden.
Industrieproduktion: Bei der Synthese von Rohstoffen wird das gemischte Lösungsmittelsystem von Methanolwasser häufig zur Kristallisationsreinigung verwendet. Durch Einstellen des Lösungsmittelverhältnisses und der Temperatur kann eine effiziente Trennung und Reinigung von Trichlorbenzothiazol erreicht werden.
Dichte:
Die Dichte von Trichlobenzothiazol beträgt 1,59-1,6 g/cm (25 Grad), signifikant höher als das von Wasser (1 g/cm ³), was mit dem hohen Molekulargewicht der Chloratome in seinem Molekül (35,5 g/mol) und der streng gepackten Kristallstruktur zusammenhängt. Die Eigenschaften mit hoher Dichte erfordern die Aufmerksamkeit auf Sedimentationsprobleme bei der Formulierungsproduktion, die durch Zugabe von Suspensionshilfen wie Hydroxypropylcellulose verbessert werden können.
Stapelmethode:
Sein Kristall gehört zum monoklinischen Kristallsystem, und die Moleküle bilden eine geschichtete Struktur durch die π -π -Stapelwirkung des Benzimidazolrings und die Van der Waals -Kraft der chlorierten Phenoxidgruppe. Diese Anordnung führt zu einer schlechten Pulverflussbarkeit und einer einfachen Agglomeration, die Feuchtigkeitskontrolle erfordert (<60% RH) and the addition of anti caking agents (such as silica) during storage.
Spektralmerkmale
UV-vis:
Trichloronazol zeigt einen starken Absorptionspeak bei 254 nm, der dem π → π -Übergang des Benzimidazolrings entspricht; Es gibt eine schwache Absorption bei 300-350 nm, die aus dem N → π-Übergang der Chlorophenoxygruppe stammt. Diese Eigenschaft kann für seine quantitative Analyse verwendet werden (z. B. HPLC -Nachweis).
Infrarot spektraler charakteristischer Peak:
3200-3500 cm ⁻¹: NH-Streckschwingung des Benzimidazolrings.
1600-1700 cm ⁻¹: Dehnungschwingung von C=n Doppelbindung.
Dehnungschwingung von 1200-1300 cm ⁻¹: CoC (Phänoxie).
600-800 cm ⁻¹: Dehnung der Vibration der C-C-Bindung.
Die Entwicklungsgeschichte von Triclosan kann bis in die Mitte bis Ende des 20. Jahrhunderts zurückgeführt werden. Sein Forschungs- und Entwicklungs-, Anwendungs- und Optimierungsprozess spiegelt die enge Integration der chemischen Synthese -Technologie sowie die Prävention und Kontrollbedürfnisse der parasitären Erkrankungen wider. Das Folgende ist eine detaillierte Einführung in seinen Entwicklungsprozess:
Mitte des 20. Jahrhunderts war die Leber-Fluke-Erkrankung (verursacht durch Leber-Flüsse) in der tierischen Haltung weit verbreitet, was zu langsamem Wachstum, vermindertem Milchproduktion und sogar bei Wiederkäuertieren wie Rindern und Schafen führte und die globale Tierhaltung enorme wirtschaftliche Verluste verursachte. Gleichzeitig ist die Fehldiagnoserate hoch, obwohl Fälle von menschlichem Infektion mit Leber -Flukes selten sind, die Behandlung schwierig ist und effiziente Medikamente dringend erforderlich sind. Zu dieser Zeit hatten traditionelle Entwurmungsmedikamente wie Praziquantel und Albendazol nur eine begrenzte Wirksamkeit gegen Leberflüsse und hatten Resistenzprobleme und veranlassten Wissenschaftler, nach neuen antiparasitischen Verbindungen zu suchen.
1. Verbindungs -Screening und strukturelle Optimierung
In den 1970er Jahren entdeckten die Forscher, die durch Hochdurchsatz-Screening entdeckt wurden, dass Benzimidazol-Verbindungen eine potenzielle Aktivität gegen Fluks aufwiesen. Weitere strukturelle Modifikationen zeigen, dass die Einführung einer Methylthio-Gruppe (- Sch ∝) in der 2-Position des Benzimidazolrings und der Verbindung einer chlorierten Phänoxygruppe an den Positionen 5 und 6 den Abtötungseffekt auf Leber-GLOKS erheblich verbessern kann. In den 1980er Jahren synthetisierte die Schweizer Firma Ciba Geiger (jetzt Novartis Group) Trichloronazol erfolgreich mit dem chemischen Namen 5-Chlor-6- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-Methylthio-1H-Benzimidazol, ein Molekulargewicht von 359,66, ein Meldungspunkt von 175-176 Grad.
2. Analyse des Wirkungsmechanismus
Untersuchungen haben ergeben, dass Triclosan seinen insektiziden Effekt ausübt, indem er den Energiestoffwechsel von Insekten beeinträchtigt
Hemmung des Berberin -Reduktase -Systems des Insekts und der Blockierung der anaeroben Glykolyse, die zu einer Energieverzerrung von Energie (ATP) führt;
Störung der Mikrotubuli -Struktur des Parasiten, Hemmung der Proteinsynthese und Lähmung und Tod des Parasiten;
Es wirkt sich stark auf die Larven und die Erwachsenen von Fasciola hepatica aus, und der Parasiten wird nach dem Medikament schnell eliminiert, wodurch das Schaden des Wirtsgewebes reduziert wird.
1. Weitliche Anwendung in der Tierhaltung
In den späten 1980er Jahren wurde Triclosan zur Verwendung bei Wiederkäuertieren wie Rindern und Schafen zugelassen und wurde zum bevorzugten Medikament zur Behandlung von Leber -Fluke -Erkrankungen. Zu den Vorteilen gehören:
Effizienz: Eine einzelne orale Dosis (10-12 mg/kg) kann eine Entwurmungsrate von über 95%erreichen;
Sicherheit: geringe Toxizität für den Wirt, geeignet für den Einsatz bei schwangeren und jungen Tieren;
Bequemlichkeit: Das Medikament hat eine hohe Stabilität und kann zu Tabletten, Granulat oder Suspensionen verarbeitet werden, was es einfach zu verabreichen macht.
Mit der groß angelegten Entwicklung der Tierhaltung wächst die weltweite Nachfrage nach Triclosan weiter, wobei der Jahresumsatz mehr als Hunderte Millionen von Dollar übersteigt.
2. Breakthrough -Anwendungen in der Humanmedizin
1988 behandelten britische Ärzte erstmals zwei Fälle von Patienten mit Trichlorfluazuron mit menschlichen Leber -Fluke -Krankheiten und erzielten signifikante therapeutische Wirkungen. Danach wurde das Medikament zur Behandlung von Krankheiten wie Paragonimiasis (Lungen -Fluke -Krankheit) und Paragonimiasis eingesetzt, insbesondere in Fällen von Resistenz gegen Praziquantel. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat es als empfohlene Medikamente zur Behandlung von Fasciola Hepatica aufgelistet und ihre Verwendung in endemischen Gebieten wie Afrika und Südamerika gefördert.
1. Traditionelle synthetische Route
Das frühe Verfahren verwendete als Rohstoff 4-Chlor-5- (2,3-Dichlorphenoxy) -2-Nitroanilin und herstellte Trichloropyrazol durch drei Schritte der Trichlorsisilanreduktion, Kohlenstoffdisulfidcyclisierung und Dimethylcarbonat-Methylierung mit einer Gesamtausbeute von etwa 55-60%. Diese Route hat jedoch die folgenden Probleme:
Die Verwendung von hochgiftigem Trichlorsisilan- und Kohlenstoffdisulfid ist ein hohes Sicherheitsrisiko.
Der Cyclisierungsschritt erzeugt Wasserstoffsulfidgas, das eine komplexe Schwanzgasbehandlungsvorrichtung erfordert.
Die Kosten für Methylierungsreagenzdimethylcarbonat sind relativ hoch.
2. Grüne Synthese -Technologieinnovation
Seit dem 21. Jahrhundert haben Forscher durch Katalysatordesign, Reaktionszustandsoptimierung und andere Mittel umweltfreundlichere Syntheserouten entwickelt
NITRO -Reduktion: Unter Verwendung von Eisenpulver/Salzsäuresystem oder katalytischer Hydrierungsmethode zur Verringerung der Verwendung von Trichlorsisilan;
Ringreaktion: Kohlenstoffdisulfid durch Thioacetamid ersetzen, um die Bildung von Schwefelwasserstoff zu vermeiden.
Methylierungsprozess: Unter Verwendung von kostengünstigem Dimethylsulfat (die strenge Temperaturkontrolle erfordert) oder Iodomethan (hohe Ausbeute, aber hohe Kosten), erreichen einige Unternehmen eine großflächige Produktion durch kontinuierliche Durchflussreaktoren.
Beispielsweise reduziert eine patentierte Technologie die Freisetzungsrate von Wasserstoffsulfid bei der Cyclisierungsreaktion um 80%, indem die Fütterungssequenz angepasst wird, während die Gesamtausbeute auf 81,5% erhöht und eine Reinheit von über 99% erreicht wird.
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