Capromorelin-Tabletten

Schritt A

Zuerst werden anorganische oder organische Basen (wie TEA, DMAP, Hydroxide oder Carbonate, vorzugsweise TEA) hinzugefügt, und dann wird die Aminoschutzgruppe (vorzugsweise (Boc) 2O) zu einer Lösung von 4-oxo-piperidin-3-carbonsäureethylesterhydrochlorid in einem reaktiven inerten organischen Lösungsmittel (wie etwa IPE, THF, Dichlormethan und EtOAc, vorzugsweise IPE und Wasser) mit oder ohne hinzugefügt Wasser als Co-Lösungsmittel. Rühren Sie die obige Mischung etwa 1 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise über Nacht, und unter Stickstoff. Trennen Sie die organische Phase ab und führen Sie eine Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch. Anschließend aufkonzentrieren, um das gewünschte Produkt in kristalliner Form zu erhalten.

Schritt B

Anorganische oder organische Basen (wie TEA, DMAP, Hydroxide oder Carbonate, vorzugsweise Lithiumcarbonat) zu einer Lösung von 4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester in einem organischen Lösungsmittel (wie THF, IPE, Alkohol, DNF oder DMSO, vorzugsweise DMF) hinzufügen und dann Benzylbromid hinzufügen. Erhitzen Sie die Mischung auf etwa 25 bis 100 Grad, vorzugsweise 60 Grad; Und etwa 1 bis 24 Stunden lang rühren, vorzugsweise 20 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit organischen Lösungsmitteln (wie IPE, Toluol, THF oder EtOAc) extrahiert und einer Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden unterzogen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt C

Fügen Sie Methylhydrazin zu einer Lösung von 3-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-3-ethylester in einem organischen Lösungsmittel (wie Alkohol, THF oder Toluol) bei etwa 0 °C bis Raumtemperatur hinzu, gefolgt von der Zugabe von Säure (wie vorzugsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure oder TsOH). Essigsäure). Erhitzen Sie die Reaktionsmischung langsam auf etwa 40 bis 100 Grad, vorzugsweise etwa 65 Grad, und rühren Sie etwa 3 bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 7,5 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Schicht mit 10 %igem Natriumbicarbonat gewaschen und einer Nachbehandlung und Konzentration gemäß den dem Fachmann bekannten Standardverfahren unterzogen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt D

Mischen Sie die aus Schritt C erhaltene konzentrierte Lösung mit einem organischen Lösungsmittel wie IPE, kühlen Sie sie auf etwa -10 bis 10 Grad (vorzugsweise 0 Grad) ab, wiederholen Sie die Zugabe von Säure (wie MeSO3H, TFA oder HCl, vorzugsweise HCl-Gas) und rühren Sie bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Hydrolyse. Nach dem Konzentrieren der Mischung geben Sie ein organisches Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, IPE oder THF) und anschließend eine Base (z. B. Hydroxid, Carbonat, vorzugsweise NH4OH) hinzu. Extrahieren Sie die Mischung dann mit Dichlormethan, IPE oder THF und konzentrieren Sie sie, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt E

Fügen Sie L-Weinsäure zu einer Lösung von 3a-Benzyl-2-methyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-on in einer Mischung aus Aceton/Wasser (1 % bis 11 % Wasser, vorzugsweise 5 % Wasser/Aceton) hinzu. Erhitzen Sie die Mischung auf 25 bis 60 Grad, vorzugsweise etwa 50 Grad, und rühren Sie, vorzugsweise über Nacht. Kühlen Sie die Reaktionsmischung auf eine bevorzugte Temperatur von etwa 10 bis 15 Grad ab, filtern Sie den Niederschlag heraus, waschen Sie ihn mit kaltem Aceton/Wasser und trocknen Sie ihn, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt G

Mischen Sie 2-Aminoisobuttersäure, Base (z. B. Hydroxid, vorzugsweise 1 N NaOH), (Boc) 2O und organisches Lösungsmittel (z. B. THF, IPE oder Dioxan) und rühren Sie über Nacht bei Raumtemperatur. Verdünnen Sie die obige Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) und stellen Sie den pH-Wert durch Zugabe einer wässrigen Säurelösung, z. B. HCl, auf etwa 3 bis 7 ein. Trennen Sie die organische Phase ab und führen Sie eine Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt H

Zu einer Lösung von 2-Amino-3-Benzyloxypropionsäure in Wasser und einer anorganischen oder organischen Base (vorzugsweise TEA) eine Lösung von 2,5-Dioxopyrrolidin-1-ylester von 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure in einem organischen Lösungsmittel (wie THF) hinzufügen. Rühren Sie die Reaktionsmischung vorzugsweise über Nacht und vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Fügen Sie der Mischung eine wässrige Säurelösung hinzu, am Beispiel einer 10 %igen Zitronensäurelösung. Rühren Sie die Mischung einige Minuten lang und verdünnen Sie sie dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat. Trennen Sie die organische Phase ab und führen Sie eine Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch. Konzentrieren Sie sich dann darauf, das zu erhaltenCapromorelin-Tablettenin kristalliner Form.

Schritte F und I

Fügen Sie die Base von TEA als Beispiel zu einer Lösung von 3a - (R) - benzyl-2-methyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-on, L-tartrat in einem organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat) bei etwa -78 bis 20 hinzu Grad, vorzugsweise um -66 Grad. Rühren Sie die Masse 1 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise etwa 1,5 Stunden lang. Nach dem Entfernen des ausgefallenen Salzes werden 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure und eine Base wie TEA bei etwa -50 bis 0 Grad, vorzugsweise etwa -35 Grad, zugegeben; Anschließend wird ein Peptidkopplungsmittel zugegeben, vorzugsweise eine 50 %ige Lösung von zyklischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (PPAA) in Ethylacetat. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei etwa -50 bis 0 Grad, vorzugsweise etwa -20 bis etwa -27 Grad, etwa 1 bis 6 Stunden lang, vorzugsweise etwa 2 Stunden lang; Erhöhen Sie dann langsam die Temperatur auf den gewünschten Wert von etwa 0 Grad. Gießen Sie die Reaktionsmischung in Wasser und extrahieren Sie sie mit organischen Lösungsmitteln wie IPE. Trennen Sie dann die organische Phase ab und führen Sie eine Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Schritt J

TFA wird zu einer Lösung von {1- [2- (3a - (R) - benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3,3,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (R) - gegeben. Benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}carbamat-tert.-butylester in einem organischen Lösungsmittel (wie Dichlormethan) bei etwa -10 bis 10 Grad, vorzugsweise 0 bis 5 Grad, und die Temperatur wird vorzugsweise unter etwa 5 Grad gehalten. Erhöhen Sie dann die Temperatur auf Raumtemperatur. Rühren Sie die Mischung etwa 1 bis 6 Stunden lang, vorzugsweise etwa 3 Stunden lang. Ersetzen Sie Dichlormethan durch andere organische Lösungsmittel wie Ethylacetat. Stellen Sie dann den pH-Wert der Mischung mit einer alkalischen wässrigen Lösung wie einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf etwa 7 bis 9, vorzugsweise 8, ein und führen Sie eine Nachbehandlung gemäß den dem Fachmann bekannten Standardmethoden durch, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.