Tofacitinib -Pulver, deren molekulare Formel C16H20N6O ist, beträgt das Molekulargewicht 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Es ist ein weißer bis achksamer Feststoff, normalerweise in Form von Pulver oder Kristall, und hat keinen offensichtlichen Geruch oder Geschmack. Es ist eine lipophile Verbindung, die in verschiedenen organischen Lösungsmitteln gelöst werden kann, wie Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, Toluol und Aceton. Es ist ein Molekül mit einem chiralen Zentrum und existiert als zwei Stereoisomere. Die optische Rotation beträgt -90 Grad (C {=1, Methanol), das zur linken Substanz gehört. ist eine neuartige, oral verabreichte kleine Molekülverbindung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) und anderen Autoimmunerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Psoriasis. Es handelt sich um einen Janus -Kinase (JAK) -Hemmer, der mehrere Signalwege in Zellen blockiert und Entzündungen und ein überaktives Immunsystem verringert.
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Tofacitinib, auch als Citrat -Tofacitinib -Tabletten oder Tofacitinib bekannt, ist ein oraler Janus -Kinase (JAK) -Hemmer, der Anti - entzündliche und immunmodulatorische Wirkungen des Signals der Signal- und Lockering der Signale der Signal- und Lockering der Signale der Signal- und Lockerung der Signale der Signal- und Locking der Signale der Signale ausübt.
Hintergrund der Behandlung:
Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch entzündliche Proliferation von Synovialgewebe und fortschreitende Zerstörung des Gelenkknorpels gekennzeichnet ist.
Der Jak - -Stat -Signalweg wird in Synovialgewebe von RA -Patienten stark exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von RA.
Therapeutische Wirkung:
Tofacitinib hemmt die JAK-Phosphorylierung, verhindert die Stat-Phosphorylierung, reduziert die stromabwärts entzündliche Zytokinsynthese und blockiert die Synthese und Sekretion verschiedener Zytokine wie IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-IFN-IFN-usw.
Inhibitieren Sie die CD 4+ T -Zellproliferation und Rekrutierung anderer entzündlicher Zellen, lindern Synovialentzündungen und Gelenkschäden bei RA -Patienten und verbessern die klinischen Symptome.
Klinische Forschung:
Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib bei der Behandlung von RA bestätigt.
In einer 6 - Monatsklinischen Studie erhielten 610 RA -Patienten, die nicht gut auf anti -rheumatische Medikamente (DMARDs) reagierten, Tofacitinib (5 mg oder 10 mg, mündlich, zweimal täglich) oder Placebo für 3 Monate, gefolgt von einer Behandlung mit tofacitinib. Die Ergebnisse zeigten, dass nach der Behandlung mit Tofacitinib die Bewertung des Gesundheitsbewertungsfragebogenindex (HAQ-DI) signifikant verbesserte, die ACR20-Ansprechrate signifikant stieg und der Krankheitsaktivitätswert signifikant verbesserte.
In einem 12 - Monat International Multicentrum, randomisierte Doppel - blind, placebokontrollierte klinische Studie mit 20 häuslichen Krankenhäusern, insgesamt 792 Patienten mit moderaten bis schweren aktiven RA, die nicht gut auf DMARD-Behandlung reagierten, wurden zufällig in drei Gruppen unterteilt und gaben tofacitinib 5mg, 10mg, 10mg, und Placo und Placo und Placo, und Placo und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place und Place, und je nach Place, und Place und Place, und je nach Place, und Place, und je nach plagen.
Die experimentellen Ergebnisse zeigten dasTofacitinib -PulverKann den Zustand von aktiven RA -Patienten, die eine schlechte Reaktion auf die DMARD -Behandlung haben, signifikant verbessern, die ACR20 -Ansprechrate erhöhen und mit der Erhöhung der Dosis ist der Zeitpunkt der ACR70 -Anstiegsrate zunimmt.
Medikationsplan:
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt normalerweise zweimal täglich 5 Milligramm. Abhängig von der Reaktion und Toleranz des Zustands kann die Dosierung manchmal angepasst werden.
Tofacitinib kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden und ist nicht wesentlich von Lebensmitteln betroffen.
Psoriasis Arthritis (PSA)
Hintergrund der Behandlung:
Psoriasis Arthritis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Immunungleichgewicht in einem multi -gen -genetischen Hintergrund vermittelt wird und durch Infiltration von entzündlichen Zellen wie T -Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, natürlichen Killerzellen und Neutrophilen gekennzeichnet ist.
Das pro - entzündliche Zytokin-IL-15 wird in den betroffenen Bereichen der Psoriasis-Haut stark exprimiert und kann die Produktion von anti-apoptotischen Keratinozyten induzieren.
Therapeutische Wirkung:
Tofacitinib kann als JAK-Inhibitor die Produktion verschiedener Zytokine, einschließlich IL -} 15, weiter hemmen, indem der Jak-Stat-Signalweg blockiert und eine wichtige Rolle bei der Linderung von Psoriasis spielt.
Klinische Forschung:
Derzeit waren zwei von fünf klinischen Phase -III -Studien mit Tofacitinib bei erwachsenen Patienten mit schwerer chronischer Plaque -Psoriasis erfolgreich. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde der Anteil der Patienten in der Tofacitinib -Gruppe, die eine Abnahme der Psoriasis -Fläche und des Schweregradindex (PASI) um 75% erzielten, und eine Reaktion von "geräumt" oder "fast gelöscht" für den globalen Arzt (PGA) (PGA), was auf den Erkrankung des Zustands der Erkrankung der Psoriasis -Patienten signifikant erhöht wurde.
Medikationsplan:
Die empfohlene Dosierung für rheumatoide Arthritis ist gleich, was zweimal täglich 5 Milligramm beträgt.
Colitis ulcerosa (UC)
Hintergrund der Behandlung:
Colitis ulcerosa ist eine chronische nicht {- spezifische entzündliche Erkrankung, die den Darm beeinflusst, und seine Pathogenese ist nicht vollständig verstanden. Derzeit wird angenommen, dass es mit mehreren Faktoren wie Genetik, Umgebung, mikrobiellen Infektionen und Immunität zusammenhängt, unter denen immunologische Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von UC spielen.
Therapeutische Wirkung:
Mehrere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Signalwege von JAK1, JAK3 und JAK - STAT -Signalwege eine wichtige Rolle beim Auftreten und der Entwicklung von UC spielen. Tofacitinib reduziert die Darmentzündung, lindert Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen und rektale Blutungen durch Hemmung dieser Wege.
Klinische Forschung:
In einer 8 - -D -Phase -II -klinische Studie wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer UC mit Tofacitinib behandelt, und die Behandlungsgruppe zeigte ein besseres klinisches Ansprechen, eine klinische Remission und die Reparatur der Darmschleimhaut als die Kontrollgruppe. Die Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP) und Fäkal-Calprotektin waren im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert.
Medikationsplan:
Die anfängliche Dosis kann 8 Wochen lang zweimal täglich 10 Milligramm betragen und kann zweimal täglich auf 5 Milligramm angepasst werden, da die Erhaltungstherapie auf der Grundlage des Behandlungsangebots aufweist.
Andere Krankheiten
Morbus Crohn (CD):
Tofacitinib wurde auch in klinischen Studien zur Behandlung von Morbus Crohn eingesetzt und hat eine gewisse Wirksamkeit gezeigt. Es kann die Symptome der Krankheiten lindern und die Lebensqualität der Patienten verbessern, indem sie entzündliche Reaktionen hemmen.
In einer 4-wöchigen klinischen Phase-II-Studie wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CD mit Tofacitinib behandelt, und verglichen mit der Kontrollgruppe waren die Konzentrationen von CRP und Fäkal-Calprotektin in der Tofacitinib-Behandlungsgruppe signifikant verringert.
Alopezie Areata:
Einige kleine - -Skala klinische Studien haben gezeigt, dass Tofacitinib eine gewisse Wirksamkeit bei der Behandlung von Alopezie -Areata aufweist. Es kann die Haarregeneration fördern und die Symptome von Alopezie -Areata -Patienten verbessern.
Der Wirkungsmechanismus von Tofacitinib bei der Behandlung von Alopezie -Areata kann mit der Hemmung des JAK -Signalwegs zusammenhängen. Der JAK -Signalweg spielt auch eine Rolle für das Haarwachstum und die Entwicklung des Haares.
Durch die Hemmung von JAK -Kinase kann Tofacitinib das Wachstum und die Differenzierung von Haarfollikelzellen regulieren und die Haarregeneration fördern.
Ankylosierspondylitis (AS):
Tofacitinib eignet sich für erwachsene Patienten mit aktiver Ankylosinus -Spondylitis, insbesondere für solche, die nicht gut auf eine angemessene Behandlung mit nichtsteroidalen Anti -- -Entzündungsmedikamenten (NSAIDs) reagieren.
Untersuchungen haben gezeigt, dass die MRT -Aktivitätswerte die Entzündung der Wirbelsäule erheblich verringern können (wie Entzündungen des Wirbelkörpers und hinteren lateralen Elemente). Eine kleine - -Skala -klinische Studie beobachtete, dass nach 12 Wochen der Behandlung der Entzündungsgrad im Iliosakralgelenk wirksam verbessert werden kann (bewertet durch SPARCC -Score).
Derzeit wurde die Anzeige jedoch von den Arzneimittelaufsichtsbehörden auf dem chinesischen Festland nicht offiziell genehmigt, und der spezifische Antrag muss von Ärzten gemäß der Situation des Patienten bewertet werden.
Tofacitinib -PulverAuch als CP-690.550 bekannt, ist ein neuartiger oraler JAK-Inhibitor für orale kleine Molekül, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen angegeben ist. Verschiedene synthetische Methoden von Tofacitinib werden nachstehend ausführlich eingeführt.
Synthetische Methode 1: Favipiravir -Synthese:
Die erste synthetische Methode von Tofacitinib verwendet Favipiravir als Rohstoff, das durch eine Multi - -Stiefreaktion in die Zielverbindung Tofacitinib umgewandelt wird. Die Hauptschritte sind wie folgt:
1. Zunächst wird Favipiravir mit tert - Butylchloroformat reagiert, um Favipiravir tert - Butylcarbamat zu erzeugen.
2. Das obige Produkt wird auf den entsprechenden Alkohol reduziert und weiter geschützt, um Terpyrizin-4-ylacetamid zu erzeugen.
3. Mit Kupfer als Katalysator wird das Stickstoffatom des obigen Produkts durch Bromaceton in Form 3 - (2-Chloracetyl) -1- (Terpyrazin-4-yl) -4- (6-Bromo-1H-Benzimidazol-5-5-yl) -Pipleridin ersetzt.
4. Durch Reduktion, Entschützung und andere Reaktionen wird tofacitinib schließlich hergestellt.
Die Gesamtausbeute dieser synthetischen Methode ist geringfügig geringer und muss weniger umweltfreundliche organische Lösungsmittel verwenden, sodass sie nicht mehr empfohlen wird.
Synthetische Methode zwei: Primäre Aminsynthese:
In der Synthese von primärem Amin wird zunächst 3- (primäres Amin) -1- (Benzimidazol-5-yl) -4- (Chlor) Piperidin durch die Reaktion von primärem Ammoniak und Benzimidazol-5-iodatatiertem Pyridin synthetisiert. Dann wird die Verbindung durch Erhitzen enthalogeniert, um das Zielprodukttofacitinib zu erzeugen.
Synthetische Methode Drei: Epoxidverbindungsmethode -Synthese:
In der Synthese von Epoxyverbindungen, die leicht zu realisieren sind, wird Methylisothiocyanat zuerst zur Umwandlung von Benzimidazol - 5-carbaldehyde in die entsprechende Isothiocyanatverbindung verwendet. Anschließend wird das Produkt mit 3-Chlor-1- (Benzimidazol-5-yl) -4- (trimethylsilyloxy) piperidin epoxidiert und dann demethyliert, entpotiert, Epoxyamin-Ringeröffnung und andere Reaktionsstufen erzeugen schließlich Tofacitinib.
Synthetische Methode vier: Reduktive Kopplungssynthese:
Die reduktive Kopplungssynthese umfasst hauptsächlich zwei Teile, nämlich Birkenkopplung und Stille -Kopplung. Spezifische Schritte sind wie folgt:
1. Konvertieren Sie zuerst Benzimidazol - 5-Carboxylsäure in Benzimidazol-5-ol unter Verwendung von Reagenzien wie Phenol/Natriumsand (naH) oder Brombenzol/Isopropyllithium (I-Buli).
2. Birkenkopplungsreaktion des obigen Produkts mit Chloraceton zur Bildung von 3- (Benzimidazol-5-yl) -1,3-propandiol.
3. Mit PDCL2, Triphenylphosphin und anderen Reagenzien führen Sie die Stille-Kopplungsreaktion zwischen dem obigen Produkt und einer anderen aromatischen Verbindung (wie 2,6-Dichlorbenzaldehyd) aus, um die Vorläuferverbindung von Tofacitinib zu erhalten.
4. Nach Reduktion, Entschützung und anderen Reaktionsschritten wurde tofacitinib schließlich hergestellt.
Die obigen vier Methoden wurden verifiziert, unter denen die primäre Aminmethode, die Epoxidverbindungsmethode und die reduktive Kopplungsmethode relativ ausgereift und leicht zu erreichen sind, um eine große Produktion von - zu erreichen, und die Hauptmethoden für das aktuelle industrielle Tofacitinib von Tofacitinib sind die Hauptmethoden.
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Chemische Formel |
C16H20N6O |
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Genaue Masse |
312 |
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Molekulargewicht |
312 |
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m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
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Elementaranalyse |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Der chemische Name von Tofacitinib ist (3r, 4r) - 4-methyl-3- (Methyl (7H-Pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-4-yl) Amino) Piperidin-1-Carboxylat, seine Molekulär-Formel ist C16H20N6O, Molekular. Dies bedeutet, dass Tofacitinib aus 16 Kohlenstoffatomen, 20 Wasserstoffatomen, 6 Stickstoffatomen und 1 Sauerstoffatom besteht.
Die molekulare Struktur von Tofacitinib ist in der folgenden Abbildung dargestellt:
Aus der Struktur ist aus zwei Hauptstruktureinheiten zu sehen: einem Carbazolring und einem Pyrrolopyrimidinring. Eine Methylamino -Gruppe und eine Carboxylatgruppe sind an dem Carbazolring befestigt, der mit anderen Verbindungen durch die Karbonsäure -Einheit reagieren kann. Ein Methylpurinring und eine Trimethylpropylamino -Gruppe sind mit dem Pyrrolopyrimidinring verbunden, der mit anderen Liganden kombiniert werden kann. Die Methylamino -Gruppe zwischen Carbazol und Pyrrolopyrimidin bildet die Kernstruktur vonTofacitinib -Pulver.
Tofacitinib ist ein neuartiges orales JAK -Inhibitor für kleine Moleküle zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen. In diesem Artikel wird die Entdeckungsgeschichte von Tofacitinib beschrieben.
1. Jaks und Jak -Signalweg:
Bevor wir uns mit dem Entdeckungsprozess von Tofacitinib befassen, müssen wir den Jaks- und JAK -Signalweg verstehen.
Jaks (Janus -Kinasen) sind eine Klasse von Signalproteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Zellapoptose, Wachstum und Differenzierung spielen. Sie fördern die Übertragung von Zellsignalen, indem sie an bestimmte Zellmembranrezeptoren binden. Insbesondere regulieren JAKS spezifische nachgeschaltete Ziele wie Statistiken (Signalwandler und Aktivatoren der Transkription) durch Tyrosinkinaseaktivität, wodurch die Genexpression und die Zellfunktion beeinflusst werden.
Der JAK -Signalweg wirkt sich auf die menschliche Gesundheit und Krankheitszustände aus. Unter normalen Bedingungen bieten sie Immunschutz und fördern die Zellproliferation und -differenzierung. Bei einigen Krankheiten sind JAKS und ihre entsprechenden Rezeptorfaktoren jedoch abnormal aktiviert, was unerwünschte Reaktionen wie Autoimmunerkrankungen, Krebs und entzündliche Reaktionen auslöst.
Daher sind JAKS -Inhibitoren zu einem Forschungs -Hotspot geworden. Sie können die Autoimmunantwort und die Entwicklung der Krankheiten kontrollieren, indem sie den JAK -Signalweg beeinträchtigen, die toxischen Nebenwirkungen reduzieren und eine bessere therapeutische Wirkung erzielen.
2. Der Entdeckungsprozess von Tofacitinib:
Tofacitinib wurde ursprünglich von Forschern von Pfizer entdeckt. Sie konzentrierten sich zunächst auf JAK3 und seinen Signalweg, da JAK3 als Regulator der zellulären Immunität eine Schlüsselrolle bei der Proliferation, Differenzierung und Funktion von T -Zellen, B -Zellen und NK -Zellen spielt.
Im Jahr 2006 begannen Forscher von Pfizer das pharmakologische Screening einiger selektiver JAK3 -Inhibitoren und identifizierten tofacitinib schließlich als Kandidatenmedikament für JAK3 -Inhibitoren. Spätere Befunde zeigten jedoch, dass Tofacitinib Jak1 und JAK2 -Signalwege sowie die Hemmung von JAK3 beeinflussen kann.
Im Jahr 2012 zugelassen die FDA Tofacitinib als orales Medikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Seitdem wurde Tofacitinib weiter untersucht und stellte fest, dass es auch gute therapeutische Wirkungen bei anderen Autoimmunerkrankungen hat.
3.. Pharmakologische Eigenschaften von Tofacitinib:
Tofacitinib -Pulverhat mehrere pharmakologische Eigenschaften und ist ein oral verabreichtes JAK -Inhibitor mit kleinem Molekül.
Erstens ist Tofacitinib selektiv: Es hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK3 und ist für JAK2 weniger selektiv. Diese Selektivität kann unerwünschte toxische Nebenwirkungen verringern, die die JAK2 -Wege wie Blutplättchen und Erythropoese stören.
Zweitens kann Tofacitinib oral eingenommen werden: Tofacitinib ist eine orale kleine Molekülverbindung, die einfach zu verwenden und zu nehmen ist. Es ist löslich und hat eine gute Bioverfügbarkeit, kann schnell absorbiert werden und bilden aktive Metaboliten im Körper.
Drittens hat Tofacitinib eine breite Palette von Indikationen: Tofacitinib hat nachweislich gute therapeutische Wirkungen bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis, ulceratorischer Colitis und juveniler Arthritis. Es kann die Reaktion des Immunsystems beeinflussen und die Symptome entsprechender Krankheiten durch Kontrolle des JAK -Signalwegs verringern.
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