Mycophenolsäure CAS 24280-93-1

Mycophenolsäureist eine bioaktive Verbindung, die nach der Veresterung in der Medizin verwendet werden kann. Als nichtkompetitiver reversibler Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) spielt es eine Schlüsselrolle im De-novo-Purinsyntheseweg. Ursprünglich als Vorläufermedikament für Mycophenolatmofetil entwickelt, um dessen orale Bioverfügbarkeit zu verbessern. Mycophenolatmofetil, heute allgemein bekannt als Mycophenolatmofetil (MMF), ist eine Esterform von Mycophenolatmofetil und wird in der klinischen Praxis häufig eingesetzt.

Die Anwendung im Bereich der Organtransplantation ist einer ihrer wichtigsten Einsatzzwecke. Nach einer Organtransplantation können fremde Organe, die nicht zum ursprünglichen Gewebe des menschlichen Körpers gehören, das Immunsystem stimulieren und lokale Entzündungen verursachen, die zu Abstoßungsreaktionen führen. Durch die Hemmung der Proliferation und Aktivität von T- und B-Zellen wird der Angriff des Immunsystems reduziert und so Abstoßungsreaktionen wirksam verhindert.

(2) Transplantation von Herz, Lunge, Leber und anderen Organen: Neben der Nierentransplantation wird sie auch häufig zur postoperativen immunsuppressiven Therapie von Herz, Lunge, Leber und anderen Organen eingesetzt. Es kann auch Abstoßungsreaktionen reduzieren und die Überlebensrate transplantierter Organe verbessern. Es kann nicht nur zur immunsuppressiven Therapie nach einer Organtransplantation, sondern auch zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Diese Krankheiten manifestieren sich typischerweise als chronische Erkrankungen, die eine langfristige Behandlung und Behandlung erfordern.

(2) Sjögren-Syndrom: Das Sjögren-Syndrom ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich exokrine Drüsen, insbesondere Speichel- und Tränendrüsen, betrifft. Es kann unangenehme Symptome wie Mund- und Augentrockenheit bei Patienten wirksam lindern, indem es den abnormalen Angriff des Immunsystems auf exokrine Drüsen unterdrückt und Drüsenentzündungen und irreversible Schäden reduziert.

(3) Rheumatoide Arthritis: Es kann auch als adjuvante Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden, einer chronischen Autoimmunerkrankung, die durch Gelenkentzündungen gekennzeichnet ist. Es verbessert die Lebensqualität der Patienten, indem es gezielt die abnormale Proliferation und Aktivität von T- und B-Zellen hemmt, wodurch Gelenkentzündungen, Schwellungen und Gewebeschäden reduziert und das Fortschreiten von Gelenkläsionen verzögert werden.

(4) Andere Autoimmunerkrankungen: Zusätzlich zu den oben genannten Krankheiten kann es auch zur Behandlung verschiedener anderer Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, wie z. B. Pemphigus vulgaris, refraktärer systemischer Lupus erythematodes, Immunglobulin-A-Nephropathie, Vaskulitis kleiner Gefäße und Psoriasis. Die Behandlung dieser chronischen Autoimmunerkrankungen erfordert in der Regel eine langfristige regelmäßige Medikation. Während des Behandlungszeitraums ist eine genaue Überwachung der Zustandsveränderungen des Patienten und möglicher Nebenwirkungen erforderlich, um die Dosierung rechtzeitig anpassen zu können. Neben immunsuppressiven Wirkungen hat es auch ein breites Wirkungsspektrum wie antivirale, antimykotische, antibakterielle und krebsbekämpfende Wirkungen. Diese Eigenschaften machen es potenziell wertvoll für die Behandlung verschiedener Krankheiten.

(2) Antimykotische Wirkung: Es hat auch eine gewisse hemmende Wirkung auf einige pathogene Pilze und kann zur Unterstützung der Behandlung von durch diese Pilze verursachten Infektionen eingesetzt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass seine antimykotische Wirkung relativ schwach ist und es normalerweise mit anderen hochwirksamen Antimykotika kombiniert werden muss, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.

(3) Antibakterielle Wirkung: Es hat auch eine gewisse hemmende Wirkung auf eine kleine Anzahl spezifischer Bakterien, sein antibakterielles Spektrum ist jedoch relativ eng und es ist gegen die meisten häufigsten pathogenen Bakterien nicht wirksam. Daher wird es bei der klinischen Behandlung bakterieller Infektionen üblicherweise als adjuvantes Therapiemedikament eingesetzt, um die therapeutische Wirkung zu verbessern.

(4) Anti-Krebs-Wirkung: In den letzten Jahren hat die einschlägige Forschung ergeben, dass es einen potenziellen Anwendungswert bei der Behandlung bestimmter Tumorarten hat. Es übt eine krebshemmende Wirkung aus, indem es spezifisch die abnormale Proliferation und Aktivität von Tumorzellen hemmt und die Apoptose von Tumorzellen induziert. Im Hinblick auf den spezifischen Anwendungsbereich, die optimale Dosierung und die tatsächliche therapeutische Wirkung bei der Tumorbehandlung sind jedoch noch weitere eingehende -Forschung und klinische Untersuchungen erforderlich.

Absorbieren

Metabolisieren

MPA wird durch Uridindiphosphat-Glucosyltransferase (UGT) zu inaktivem Mycophenolatglucuronid (MPAG) metabolisiert. Die Leber ist das aktivste Organ für UGT und der Hauptort des MPA-Metabolismus.

Bullingham et al. fanden heraus, dass innerhalb einer Stunde nach der Medikation die Plasmakonzentration von MPAG niedriger war als die gleichzeitige MPA-Konzentration, später jedoch um ein Vielfaches höher. Der durchschnittliche MPAGt1/2 ist ähnlich wie bei MPA, während der Gesamt-MPAGAUC vier- bis fünfmal höher als bei MPA ist und die durchschnittliche Plasma-Clearance-Rate dementsprechend vier- bis fünfmal niedriger als bei MPA ist.

In den späten 1990er Jahren stellten Shipkova et al. isolierten zwei weitere Metaboliten von MPA aus dem Blut von Transplantatempfängern: Mycophenolsäure-Acylgluconsäure (AcMPAG) und Mycophenolsäure-Phenylgluconsäure (MPAG1s). MPAG1s haben keine hemmende Wirkung auf IMPDH und nehmen nicht an Immunantworten teil; In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass AcMPAG rekombinantes menschliches Typ-II-IMPDH (rh IMPDH-II) hemmen und die Lymphozytenproliferation unterdrücken kann (3,4). Andererseits kann AcMPAG kovalent an Plasmaproteine ​​und andere Makromoleküle binden, was als ihr immunologischer und toxischer Mechanismus angesehen wird.

Enterohepatischer Kreislauf

Das Multidrug Resistance Associated Protein 2 (MRP2) wird auf der Oberfläche von Leberzellen exprimiert und hat die Aufgabe, endogene Konjugate und Arzneimittelmetaboliten in die Galle auszuscheiden. Kobayashi et al. bestätigten, dass die Gallenausscheidung von MPAG zur Vervollständigung von MRP2 abhängt. Freies MPA (fMPA) ist ebenfalls ein Substrat für MRP2, aber es scheint, dass MRP2 MPAG gegenüber MPA bevorzugt. Wenn Galle in den Dünndarm gelangt, wird MPAG unter der Wirkung von Mikroorganismen zu MPA abgebaut und wieder in den systemischen Kreislauf aufgenommen.

Dieser Prozess ist als enterohepatischer Kreislauf (EHC) von MPA bekannt, der einen zweiten Peak (kleiner als der erste Peak) zeigt, der 6-12 Stunden nach der Verabreichung auf der Arzneimittelzeitkurve erscheint. Es wurde bestätigt, dass EHC die MPA-AUC um durchschnittlich 37 % erhöhen kann. Untersuchungen haben gezeigt, dass der MPAEHC-Effekt den In-vivo-Metabolismus von MMF erheblich beeinflusst. Faktoren, die die Sekretion und Ausscheidung der Galle im Körper beeinflussen, wie z. B. Kolitis, Durchfall und Antibiotika, können die Absorptionsfunktion des Darms und/oder die Anzahl der Darmmikrobiota verändern, was allesamt zu erheblichen Veränderungen im In-vivo-Metabolismus von MMF führen kann.

Beseitigen

MPAG wird sezerniert und über die Nierentubuli in den Urin ausgeschieden. Bei oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem MMF kann die verabreichte Dosis vollständig wiederhergestellt werden, wobei 93 % im Urin und 6 % im Kot vorkommen. Der größte Teil davon wird in Form von MPAG mit dem Urin ausgeschieden, und sehr geringe Mengen werden in Form von MPA mit dem Urin ausgeschieden.

Shaw et al. glauben, dass drei Faktoren die MPA-Clearance-Rate regulieren: (1) UGT in der Leber und im Magen-Darm-Trakt; (2)MPA-EHC; (3) MPA-Dissoziationsgrad. Zu den Faktoren, die zu erheblichen Veränderungen der MPA-Clearance-Rate führen können oder damit in Zusammenhang stehen, gehören akute oder chronische Niereninsuffizienz, begleitende Immunsuppressiva wie CsA und Kortikosteroide sowie die Zeit nach der Transplantation. Ein weiterer möglicher Faktor sind Rassenunterschiede.

Kostenlose MPA

Die Bindungsrate vonMycophenolsäurezu Albumin beträgt etwa 97 %, und fMPA stabiler Transplantationspatienten macht 1-3 % des gesamten MPA aus. Die Hemmung von IMPDH und die Hemmung der mitogenstimulierten Lymphozytenproliferation hängen von der fMPA-Konzentration ab. Die Eigenschaften der Bindung an Albumin und Patientenfaktoren können fMPA und die fMPA-AUC erheblich verändern.

Shaw et al. glauben, dass die Messung der freien MPA-Konzentration und der Gesamt-MPA-Konzentration dabei helfen kann, die MPA-Exposition zu messen, und dass die folgenden Faktoren die Bindungsrate von MPA an Albumin deutlich reduzieren können: (1) Patienten mit früher Nierenfunktionsstörung nach Nierentransplantation; (2) Patienten mit chronischem Nierenversagen; (3) Frühe postoperative Patienten nach Lebertransplantation; (4) Patienten mit niedrigem Albuminspiegel und/oder hohem Bilirubinspiegel. In einer Studie zur pädiatrischen Nierentransplantation wurde festgestellt, dass die AUC von fMPA ein wichtiger Faktor ist, der MMF-bedingte Nebenwirkungen verursacht, mit einem erhöhten Risiko für Leukopenie oder Infektionen, wenn die Dosis mehr als 0,4 mg/l beträgt.

Mycophenolsäure (MPA) ist ein Naturprodukt mit erheblicher pharmakologischer Aktivität, das ursprünglich aus Pilzen isoliert wurde. Als Immunsuppressivum wird es häufig in der Antiabstoßungstherapie nach Organtransplantationen eingesetzt und weist auch verschiedene biologische Aktivitäten wie antivirale, anti-Tumor- und anti-entzündungshemmende Wirkungen auf. Die Entdeckung von MPA lässt sich bis ins späte 19. Jahrhundert zurückverfolgen, als Wissenschaftler begannen, die Metaboliten von Pilzen zu untersuchen. Im Jahr 1893 isolierte der italienische Wissenschaftler Bartolomeo Gosio bei seiner Untersuchung erstmals eine Substanz mit antibakterieller Wirkung aus dem Kulturmedium von Penicillium-Pilzen.

Gosio entdeckte, dass die Substanz das Wachstum von Bacillus anthracis hemmen konnte, konnte jedoch aufgrund der damaligen Einschränkungen der Analysetechniken ihre chemische Struktur nicht vollständig identifizieren. Später wurde bestätigt, dass es sich bei dieser Substanz um MPA handelte, aber da Gosios Forschung keine weite Verbreitung fand, werden die wahren Entdecker von MPA normalerweise als spätere Forscher angesehen. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts, mit der Entwicklung der Mikrobiologie und der organischen Chemie, begannen Wissenschaftler, Pilzmetaboliten systematisch zu untersuchen.

Im Jahr 1913 isolierten die amerikanischen Wissenschaftler Alsberg und Black eine saure Substanz aus dem Kulturmedium von Penicillium stolonifera und nannten sie „Mycophenolsäure“, was „von Pilzen produzierte Phenolsäure“ bedeutet. Sie haben seine antibakteriellen Eigenschaften vorläufig beschrieben, ihre genaue Struktur ist jedoch noch nicht geklärt. Die Identifizierung der chemischen Struktur von MPA hat einen langen Prozess durchlaufen. In den 1940er und 1950er Jahren konnten Wissenschaftler mit der Entwicklung der chromatographischen Technologie und der spektroskopischen Analyse (wie Ultraviolett, Infrarot und Kernspinresonanz) die Strukturen komplexer Naturstoffe genauer analysieren.