Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ist einer der erfahrensten Hersteller und Lieferanten von Icatibant in China. Willkommen beim Großhandel mit hochwertigem Icatibant, der hier in unserer Fabrik zum Verkauf steht. Guter Service und angemessener Preis sind verfügbar.
Icatibantist ein künstlich synthetisiertes Peptidarzneimittel mit der Summenformel C59H89N19O13S und einem Molekulargewicht von genau 1304,54. Das Medikament besteht aus 18 Aminosäuren, darunter mehreren nicht natürlichen Aminosäuren wie D-Arginin (D-Arg), Thiazol Alanin (Thi), D-tertiärem Leucin (D-Tic) und Ornithin (Oic). Seine einzigartige Aminosäureanordnung verleiht ihm eine besondere biologische Aktivität, wie z. B. die Einführung sterischer Hinderung durch Modifikation von Aminosäuren, um die Bindungsspezifität mit Zielrezeptoren zu verbessern.
Produkte Form
Icatibant COA
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| Analysezertifikat | ||
| Zusammengesetzter Name | Icatibant | |
| Grad | Pharmazeutische Qualität | |
| CAS-Nr. | 130308-48-4 | |
| Menge | 78g | |
| Verpackungsstandard | PE-Beutel + Al-Folienbeutel | |
| Hersteller | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lot-Nr. | 202601090056 | |
| MFG | 9. Januar 2026 | |
| EXP | 8. Januar 2029 | |
| Struktur |
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| Artikel | Unternehmensstandard | Analyseergebnis |
| Aussehen | Weißes oder fast weißes Pulver | Konformiert |
| Wassergehalt | Weniger als oder gleich 5,0 % | 0.32% |
| Verlust beim Trocknen | Weniger als oder gleich 1,0 % | 0.17% |
| Schwermetalle | Pb Weniger als oder gleich 0,5 ppm | N.D. |
| Als weniger als oder gleich 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Weniger als oder gleich 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Weniger als oder gleich 0,5 ppm | N.D. | |
| Reinheit (HPLC) | Größer oder gleich 99,7 % | 99.8% |
| Einzelne Verunreinigung | <0.8% | 0.54% |
| Gesamtkeimzahl | Weniger als oder gleich 750 KBE/g | 90 |
| E. Coli | Weniger als oder gleich 2MPN/g | N.D. |
| Salmonellen | N.D. | N.D. |
| Ethanol (durch GC) | Weniger als oder gleich 5000 ppm | 500 ppm |
| Lagerung | An einem verschlossenen, dunklen und trockenen Ort bei unter 2–8 Grad lagern | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Es handelt sich um ein synthetisches Peptid bestehend aus 10 Aminosäuren (Summenformel: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, Molekulargewicht: 1304,5), das in seiner Struktur 5 nicht natürliche Aminosäuren (wie D-Tic, Hyp, Thi usw.) enthält, und diese Modifikationen verleihen ihm eine einzigartige biologische Aktivität. Seine Aminosäuresequenz ist Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, wobei:
D-Tic (D-2,3-Diaminopropionsäure) und Oic (Octahydroindol-2-carbonsäure) sind nicht natürliche Aminosäuren, die die Rezeptorbindungsfähigkeit durch sterische Hinderung und Ladungsverteilung optimieren.
Hyp (Hydroxyprolin) und Thi (Thiazolalanin) erhöhen ihre Affinität zu Rezeptoren durch Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen.
Arg (Arginin)-Reste ahmen die C-terminale Struktur von Bradykinin nach und bilden eine Salzbrücke mit der sauren Tasche des B₂-Rezeptors.
Tertiärstruktur: Es faltet sich durch hydrophobe Wechselwirkungen zwischen Aminosäureseitenketten, Ionen- und Wasserstoffbrückenbindungen in eine spezifische dreidimensionale Konformation und ist dadurch in hohem Maße komplementär zur Bindungsstelle des B₂-Rezeptors. Seine Affinität (Ki=0.798 nM) ähnelt der von Bradykinin (Ki=0.3 nM) und es kann dem Abbau durch Bradykinin-Lyase widerstehen. Seine Wirksamkeit ist 2-3 mal höher als bei früheren Antagonisten (wie Hoe 140).
Icatibantist ein synthetischer selektiver Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist und ein gezieltes Therapeutikum auf Peptidbasis. Es ist in erster Linie für die akuten Anfälle des hereditären Angioödems (HAE) indiziert und dient auch als spezifisches klinisches Medikament zur Regulierung von Bradykinin--vermittelten pathologischen Reaktionen. Sein Wirkungsmechanismus liegt in der präzisen Blockade des Bradykinin-Signalwegs, der eine Reihe pathologischer Schäden durch HAE-Attacken grundsätzlich hemmt.
Die Kernpathogenese des hereditären Angioödems beruht auf einem Funktionsmangel oder einer unzureichenden Menge an C1-Esterase-Inhibitor bei Patienten. Als wichtiger regulatorischer Faktor des Kallikrein-Bradykinin-Signalwegs im menschlichen Körper führt eine abnormale Funktion dieses Inhibitors zu einer übermäßigen Aktivierung von Plasma-Kallikrein. Das überaktivierte Kallikrein katalysiert kontinuierlich die Spaltung von hochmolekularem Kininogen, um große Mengen an aktivem Bradykinin zu erzeugen, was eine Reihe typischer klinischer Manifestationen auslöst.
Als starkes entzündliches und vasoaktives Peptid übt Bradykinin physiologische und pathologische Wirkungen aus, hauptsächlich durch Bindung an Bradykinin-B2-Rezeptoren auf der Zellmembran und deren Aktivierung. B2-Rezeptoren sind weit verbreitet auf Gefäßendothelzellen, glatten Atemwegsmuskelzellen, Magen-Darm-Schleimhautzellen und Hautgewebezellen und fungieren als zentrale Angriffspunkte für die Vermittlung von Ödemen, Schmerzen und Entzündungen. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist die vorübergehende Aktivierung von B2-Rezeptoren durch Bradykinin an physiologischen Prozessen wie der Gefäßregulation und der lokalen Mikrozirkulationskontrolle beteiligt. Bei akuten HAE-Anfällen kommt es jedoch zu einer anhaltenden übermäßigen Anreicherung von Bradykinin, einer Überaktivierung der B2-Rezeptoren und der Auslösung kaskadierter pathologischer Reaktionen.
Einerseits vergrößert die Aktivierung des B2-Rezeptors die Lücken zwischen Gefäßendothelzellen und erhöht die Kapillarpermeabilität deutlich. Eine große Menge intravaskulärer Flüssigkeit gelangt in die Zwischenräume unter der Haut und den Schleimhäuten, was zu lokalen Ödemen führt, die häufig im Gesicht, an den Extremitäten, im Rachen und im Magen-Darm-Trakt auftreten. Ein Rachenödem kann zu einer Verstopfung der Atemwege führen und sogar lebensbedrohlich sein. Andererseits stimuliert eine anhaltende Rezeptoraktivierung die milde Freisetzung lokaler Entzündungsmediatoren, was zu gewebeausdehnenden Schmerzen und Brennen sowie zu Krämpfen der glatten Muskulatur führt. Patienten mit Magen-Darm-Ödemen können Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und andere Beschwerden haben.
Als kompetitiver B2-Rezeptor-Antagonist weist das Produkt eine hohe strukturelle Homologie mit Bradykinin auf. Es kann mit einer weitaus höheren Affinität als endogenes Bradykinin spezifisch an Bradykinin-B2-Rezeptoren auf der Zellmembran binden. Bei der Bindung besetzt das Medikament Rezeptorbindungsstellen, ohne nachgeschaltete Signalkaskaden zu aktivieren, wodurch die Bindung und Aktivierung von überschüssigem endogenem Bradykinin an Rezeptoren wirksam blockiert und die Bradykinin-vermittelte pathologische Kaskade an der Quelle beendet wird. Das Produkt wirkt spezifisch auf B2-Rezeptoren und zeigt keine offensichtliche Bindungsaffinität für Bradykinin-B1-Rezeptoren.
Da B1-Rezeptoren hauptsächlich nach chronischer Entzündungsstimulation zur Expression angeregt werden und nicht am Fortschreiten akuter HAE-Anfälle beteiligt sind, weist das Medikament eine hervorragende Zielselektivität auf und minimiert Off-{1}}Target-Effekte.
Nach der Verabreichung kehrt das Produkt die durch Bradykinin-induzierte vaskuläre Hyperpermeabilität schnell um, stoppt die kontinuierliche Flüssigkeitsexsudation im Gewebeinterstitium und stoppt das Fortschreiten des Ödems, während es gleichzeitig Krämpfe der glatten Muskulatur und lokale entzündliche Schmerzen lindert.
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Medikament abnormale Signalwege innerhalb von Dutzenden Minuten nach der Dosierung blockieren, bestehende Ödeme schrittweise auflösen und die Symptome akuter Anfälle schnell lindern kann. Darüber hinaus beeinflusst das Produkt weder die Grundfunktion des C1-Esterase-Inhibitors noch hemmt es die Kallikrein-Aktivität. Es zielt nur auf nachgeschaltete pathologische Pfade ab und blockiert diese, ohne die normale Blutgerinnung, Fibrinolyse und die grundlegende Regulierung der Mikrozirkulation im Körper zu beeinträchtigen. Mit einem präzisen und sicheren Wirkmechanismus, der auf die zentralen pathologischen Zusammenhänge akuter HAE-Anfälle abzielt, ist das Produkt derzeit eines der wichtigsten klinischen Arzneimittel zur symptomatischen Behandlung akuter HAE-Episoden.
Pharmakokinetik
Die subkutane Injektion ist der herkömmliche klinische VerabreichungswegIcatibant. Dieser Weg entspricht den physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels und liefert stabile pharmakokinetische Profile mit geringer interindividueller Variabilität, die den Behandlungsanforderungen für akute HAE-Anfälle bei erwachsenen Patienten gerecht werden.
Das Produkt wird nach subkutaner Injektion schnell resorbiert und verfügt über eine extrem hohe Bioverfügbarkeit. Nach einer einzelnen Standarddosis von 30 mg erreicht die absolute Bioverfügbarkeit 97 %, nahezu ohne Absorptionsverlust. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 30 Minuten nach der Verabreichung erreicht, was eine schnelle pharmakologische Wirkung ermöglicht und den Bedarf an Notfallbehandlung akuter Anfälle befriedigt.
Das Arzneimittel hat in vivo ein moderates Verteilungsvolumen mit einem mittleren Verteilungsvolumen im stationären Zustand von 29,0 ± 8,7 l. Es kann ausreichend in ödematöse Läsionen wie Haut und Schleimhäute eindringen, um wirksame lokale Arzneimittelkonzentrationen aufrechtzuerhalten.
Seine Plasmaproteinbindungsrate beträgt etwa 44 %, was einer mäßigen Bindungskapazität entspricht. Die reichlich vorhandene freie Arzneimittelfraktion gewährleistet einen stabilen Rezeptorantagonismus, und die Wirksamkeit des Arzneimittels wird nicht durch gesättigte Proteinbindung beeinträchtigt.
Was den Metabolismus betrifft, wird das Produkt nicht durch das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Es wird hauptsächlich durch endogene Proteasen in inaktive kleine -Molekülmetaboliten abgebaut, wodurch Arzneimittelinteraktionen im Zusammenhang mit Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen in der Leber wirksam vermieden werden. Diese Eigenschaft macht es für Patienten mit zugrunde liegenden Komorbiditäten geeignet, die eine Kombinationsmedikation benötigen.
Das Produkt weist konsistente In-vivo-Clearance-Profile mit einer mittleren Plasma-Clearance von 245 ± 58 ml/min und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 1,4 ± 0,4 Stunden auf. Seine Stoffwechsel- und Eliminationsraten sind stabil und es besteht kein Risiko einer Medikamentenakkumulation. Die Niere dient als Hauptausscheidungsweg: Über 90 % des Arzneimittels werden in Form inaktiver Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, während weniger als 10 % als Ausgangsstoff über die Nieren ausgeschieden werden.
Bei besonderen Patientengruppen kommt es bei älteren Patienten zu einem leichten Rückgang der Arzneimittelclearance und einem leichten Anstieg der Arzneimittelexposition. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, während bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung eine vorsichtige Anwendung empfohlen wird. Insgesamt weist das Produkt eine günstige pharmakokinetische Stabilität auf.
Seine chemische Synthese erfordert die Festphasenpeptidsynthese (SPPS)-Technologie mit Kernschritten wie der Auswahl des Harzträgers, der Aminosäurekopplung, -spaltung und -reinigung.
1. Syntheseroutendesign: schrittweise Verlängerung vom C--Ende zum N--Terminus
Die Synthese folgt der klassischen Strategie der Peptidsynthese -, bei der Aminosäuren nacheinander vom C--Terminus (Carboxyl-Terminus) zum N--Terminus (Amino-Terminus) gekoppelt werden. Die spezifischen Schritte sind wie folgt:
Auswahl des Harzträgers
Das häufig verwendete Wang-Harz oder HMP-Harz enthält aktive Hydroxylgruppen auf seiner Oberfläche, die Esterbindungen mit den Carboxylgruppen von Aminosäuren bilden können, um eine Festphasenverankerung von Polypeptidketten zu erreichen. Beispielsweise verwendet ein bestimmtes Patent Fmoc Arg (NO ₂) - Wang-Harz mit einem Substitutionsgrad von 0,8 mmol/g als Ausgangsträger und fixiert die erste Aminosäure (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) durch Veresterungsreaktion auf dem Harz.
Entfernung der Fmoc-Schutzgruppe
Behandeln Sie das Harz mit einer 20 %igen Piperidin/DMF-Lösung, um die Fmoc-Schutzgruppe am N--Terminus der Aminosäuren zu entfernen und die aktiven Aminogruppen freizulegen. Während des Syntheseprozesses ist es beispielsweise notwendig, die vollständige Entfernung von Fmoc-Gruppen durch 10 wiederholte Schritte der „Rührauflösungsreaktion“ sicherzustellen.
Aminosäurekopplung nacheinander
Konjugieren Sie geschützte Aminosäuren nacheinander, normalerweise unter Verwendung des HBTU/HOBt/DIPEA-Systems als Kopplungsreagenz. Beispielsweise bei der Synthese von Etibant-HarzIcatibantist notwendig, um nacheinander Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH usw. zu koppeln. Nach jeder Kopplung muss der Reaktionsendpunkt mithilfe der Indenketon-Methode ermittelt werden, um sicherzustellen, dass die Kopplungseffizienz größer als 99 % ist.
Knacken und Entschützen
Nachdem alle Aminosäurekonjugate fertiggestellt waren, wurde das Peptid mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure (TFA) und Lysepuffer (TFA/Phenol/TIS/Wasser=95:2,5:0,5) vom Harz abgespalten, während Seitenkettenschutzgruppen (wie tBu, Pbf usw.) entfernt wurden. Beispielsweise werden bei einem bestimmten Verfahren 130,1 g Etibant-Wang-Harz 3 Stunden lang bei 15 Grad umgesetzt und nach dem Cracken werden 80,2 g Rohprodukt mit einer Reinheit von 55,0 % erhalten.
2. Schlüsseltechnologie: Präzise Einführung nicht natürlicher Aminosäuren
Die Struktur enthält mehrere nicht natürliche Aminosäuren und ihre Synthese erfordert die Lösung der folgenden technischen Schwierigkeiten:
Einführung von D-Tic
D-Tic (Octahydroindol-2-carbonsäure) ist eine starre zyklische Aminosäure und ihre Einführung erfordert spezielle Kopplungsbedingungen. Beispielsweise verwendet ein bestimmtes Patent Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH-Dipeptidfragmente zur Kopplung, wodurch die Entstehung fehlender Peptidverunreinigungen (wie z. B. des-D-Tic-etibant) erheblich reduziert wird.
Das ist stereoskopische Kontrolle
Thi (Thiazolalanin) enthält Schwefelatome und neigt zur Racemisierung. Durch Optimierung der Kopplungsreagenzien (wie DIC/HOBt) und der Reaktionstemperatur (Raumtemperatur) können racemische Verunreinigungen (wie D-Thi-ertiban) auf unter 0,03 % kontrolliert werden.
Arg-Seitenkettenschutz
Die Seitenkette von Arginin enthält Guanidingruppen und muss mit Pbf- oder NO₂-Gruppen geschützt werden. Beispielsweise kann im Syntheseprozess die Verwendung von Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp als letzte Aminosäure die Entstehung fehlender Peptidverunreinigungen (wie z. B. des-D-Arg-ertiban) reduzieren.
3. Optimierungsstrategie: Ausbeute und Reinheit verbessern
Dipeptidfragment-Strategie
Die Vorsynthese von Dipeptidfragmenten (wie Fmoc Arg (NO₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) aus zwei benachbarten Aminosäuren kann fehlende Peptidverunreinigungen im Kopplungsschritt reduzieren. Beispielsweise reduziert eine bestimmte Methode den Gesamtverunreinigungsgehalt durch die Verwendung von Dipeptidfragmenten von 8,2 % auf 1,5 %.
Optimierung der Crackbedingungen
Durch Anpassen der Zusammensetzung der Cracklösung (z. B. Erhöhung des Phenolanteils) und der Reaktionszeit kann die Reinheit des Rohprodukts verbessert werden. Beispielsweise verwendet ein bestimmtes Patent eine Cracklösung mit TFA/Phenol/TIS/Wasser=92.5:2,5:2,5, um die Reinheit des Rohprodukts von 55,0 % auf 81,7 % zu erhöhen.
Innovation im Reinigungsprozess
Reinigung mittels zweistufiger Umkehrphasenchromatographie: Der erste Schritt verwendet eine Gradientenelution mit 0,1 % TFA/Wasser-Acetonitril und der zweite Schritt verwendet eine Gradientenelution mit 0,15 % Ammoniumacetatlösung und Acetonitril, was zu einer Reinheit von mehr als 99,5 % von Etibant führt. Beispielsweise erhöht eine bestimmte Methode die Ausbeute durch zwei-stufige Reinigung von 55,2 % auf 75 %.
4. Industrielle Anwendung: Kosten und Effizienz in Einklang bringen
Harzsubstitution und Recycling
Durch die Entwicklung kostengünstiger Harzträger (z. B. Polystyrol-Polyethylenglykol-Copolymere) können die Rohstoffkosten gesenkt werden. Beispielsweise verwendet ein bestimmtes Patent recycelbares Harz, wodurch die Kosten einer einzelnen Charge um 30 % gesenkt werden.
Kontinuierliche Flusssynthesetechnologie
Einführung von Mikroreaktoren oder Festbettreaktoren, um eine kontinuierliche Produktion der Aminosäurekopplung zu erreichen und den Synthesezyklus zu verkürzen. Beispielsweise hat ein bestimmtes Unternehmen durch kontinuierliche Durchflusstechnologie die Zeit für die Einzelchargensynthese von 72 Stunden auf 24 Stunden verkürzt.
Grüner chemischer Prozess
Verwenden Sie Lösungsmittel mit geringer Toxizität (z. B. Ethylacetat anstelle von Dichlormethan) und Katalysatoren (z. B. enzymkatalysierte Kupplung), um die Umweltverschmutzung zu verringern. In einer Studie wurde beispielsweise die Lipase-katalysierte Kopplung eingesetzt, um den Lösungsmittelverbrauch um 50 % zu reduzieren.
Die chemische Synthese des Produkts erfordert eine Festphasen-Peptidsynthesetechnologie, die sich auf die präzise Einführung nicht natürlicher Aminosäuren, die Optimierung der Spaltungsbedingungen und die Innovation der Reinigungsverfahren konzentriert.
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