Icatibantacetat

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEIs) sind blutdrucksenkende Mittel der ersten Wahl, die in der klinischen Praxis weit verbreitet sind und auch zur Behandlung von Post-Myokardinfarkten, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, chronischen Nierenerkrankungen und anderen Erkrankungen indiziert sind. Weltweit erhalten derzeit etwa 35 bis 40 Millionen Patienten eine ACEI-Therapie. Bei ihrer klinischen Anwendung besteht jedoch die potenziell schwerwiegende Nebenwirkung {{7}Angioödem. Obwohl die Inzidenz gering ist (etwa 0,1 % bis 0,5 %), beginnt sie akut und kann Gesicht, Lippen, Kehlkopf und andere Teile betreffen. Insbesondere Kehlkopfödeme können die Atemwege schnell verstopfen, zum Ersticken führen und das Leben der Patienten gefährden.

Die zentrale Pathogenese des ACEI-induzierten Angioödems steht in engem Zusammenhang mit einem abnormalen Bradykinin-Metabolismus: ACEIs hemmen die Aktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms, das auch für den Abbau von Bradykinin zuständig ist. Diese Hemmung führt zu einem abnormalen Anstieg des Bradykininspiegels im Körper. Überschüssiges Bradykinin bindet an B₂-Rezeptoren auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen, was zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität und Plasmaextravasation führt und letztendlich zu lokalen Ödemen führt. Da diese Art von Ödemen durch Bradykinin-vermittelt wird, haben herkömmliche Antihistaminika und Glukokortikoide nur geringe therapeutische Wirkungen und es besteht ein dringender klinischer Bedarf an gezielten therapeutischen Medikamenten.

Als hochselektiver Antagonist des Bradykinin-B₂-RezeptorsIcatibantacetatkann die Bindung von Bradykinin an B₂-Rezeptoren präzise blockieren und das Auftreten und die Entwicklung von Ödemen aufgrund der pathogenen Grundursache hemmen, ohne auf die metabolische Clearance von ACEIs angewiesen zu sein. Es verfügt daher über eindeutige therapeutische Vorteile und wird voraussichtlich zu einem Therapeutikum der ersten Wahl bei ACEI-induzierten Angioödemen werden. Es eignet sich besonders für die schnelle Intervention in Notfallsituationen und schließt die Lücke bei der gezielten Behandlung dieser Nebenwirkung. Darüber hinaus ermöglicht die praktische subkutane Injektionsroute einen schnellen Wirkungseintritt, was sein Anwendungspotenzial in der Notfallbehandlung weiter erhöht.

Asthma ist eine häufige chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege mit einer komplexen Pathogenese, die mit mehreren Faktoren wie Überempfindlichkeit der Atemwege, Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Immunschwäche einhergeht. In den letzten Jahren wurde in Studien herausgefunden, dass Bradykinin als wichtiger Entzündungsmediator eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Asthma spielt: Der Bradykininspiegel in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit von Asthmatikern ist deutlich erhöht und seine Konzentration korreliert positiv mit der Schwere der Atemwegsentzündung.

Bradykinin bindet an B₂-Rezeptoren auf der Oberfläche von glatten Atemwegsmuskelzellen, Drüsenzellen und Entzündungszellen und löst eine Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur, eine erhöhte Schleimsekretion und eine Infiltration von Entzündungszellen aus, was wiederum zu einer Verengung der Atemwege, pfeifenden Atemgeräuschen, Husten und anderen asthmatischen Symptomen führt. Gleichzeitig kann es die Überempfindlichkeit der Atemwege verstärken und das Wiederauftreten der Erkrankung verschlimmern.

Basierend auf dem oben genannten Mechanismus kann das Produkt durch spezifischen Antagonismus des Bradykinin-B₂-Rezeptors die Bradykinin--vermittelte Entzündungsreaktion der Atemwege und die Überempfindlichkeit der Atemwege blockieren und wird voraussichtlich zu einem neuartigen Adjuvans für die Asthmabehandlung werdenIcatibantacetatDosis-hemmte in Abhängigkeit von Bradykinin die Bronchokonstriktion, verringerte den Lungenwiderstand und verbesserte die Lungencompliance.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit der Inhalation des Produkts bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem chronischem Asthma weiter untersucht. An der Studie nahmen 300 Asthmapatienten im Alter von 18 bis 65 Jahren teil, die nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt wurden und 4 Wochen lang dreimal täglich 900 ug, 3000 ug inhaliert oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse zeigten, dass sich die Lungenfunktionsindizes (z. B. forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde [FEV1], maximaler Ausatmungsfluss [PEF]) in den Produktgruppen dosisabhängig verbesserten.

In der 3000-ug-Gruppe waren die Lungenfunktionsindizes im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 4-wöchiger Behandlung signifikant um etwa 10 % erhöht (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Obwohl die Studie keine signifikanten Vorteile bei der Verbesserung des Asthma Control Test (ACT)-Scores oder der Reduzierung des Einsatzes von Notfallmedikamenten ergab, stellt die Verbesserung der Lungenfunktion eine wichtige Grundlage für ihre Anwendung in der Asthmabehandlung dar. Derzeit ist die klinische Forschung zu Asthma noch im Gange und konzentriert sich auf die Erforschung seines therapeutischen Werts bei refraktärem Asthma und schwerem Asthma sowie auf die Wirkung einer Kombinationstherapie mit herkömmlichen Asthmamedikamenten.

Leberzirrhose ist eine Lebererkrankung im Endstadium, die aus verschiedenen chronischen Lebererkrankungen hervorgeht und die pathologischen Kernmerkmale Leberfibrose und Zerstörung der Leberläppchenstruktur aufweist. Sie geht häufig mit einer Reihe von Komplikationen wie portaler Hypertension, Öffnung des Kollateralkreislaufs und Leberinsuffizienz einher, die die Lebensqualität und Überlebenszeit der Patienten erheblich beeinträchtigen.

In den letzten Jahren wurde in Studien herausgefunden, dass ein abnormaler Stoffwechsel von vasoaktiven Substanzen wie Bradykinin eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung einer Leberzirrhose und ihren Komplikationen spielt: Bei Patienten mit Leberzirrhose nimmt die Abbaukapazität von Bradykinin aufgrund einer Schädigung des Lebergewebes ab. Gleichzeitig führt die portale Hypertonie zu einer Darmstauung und einer Beeinträchtigung der Darmbarrierefunktion, und Endotoxämie aktiviert das Kallikrein-Kinin-System, was zu einem massiven Anstieg der Bradykinin-Ausschüttung führt.

Zu viel Bradykinin verschlimmert die portale Hypertonie weiter und führt zu einer Erweiterung der Splanchnikusgefäße und einem erhöhten Blutfluss, was das Risiko von Komplikationen wie Aszites und Ruptur von ösophagogastrischen Varizen erhöht. Unterdessen beschleunigt die durch Bradykinin-vermittelte Entzündungsreaktion den Prozess der Leberfibrose und verschlimmert die Schädigung der Leberfunktion. Darüber hinaus kann Bradykinin auch an der Entstehung von Nierenfunktionsschäden bei Patienten mit Leberzirrhose beteiligt sein, die zu schweren Komplikationen wie dem hepatorenalen Syndrom führen.

Durch die spezifische Antagonisierung des Bradykinin-B₂-Rezeptors kann es den Bradykinin-Spiegel im Körper effektiv regulieren und seine vermittelten pathologischen Reaktionen blockieren, wodurch es einen positiven Effekt auf den Zustand von Patienten mit Leberzirrhose hat. Derzeit konzentriert sich die einschlägige Forschung hauptsächlich auf Tierversuche und vorläufige klinische Untersuchungen: In Tiermodellen für Leberzirrhose reduzierte die Produktbehandlung den Pfortaderdruck erheblich, verringerte den Splanchnikus-Blutfluss, verringerte die Aszitesbildung und hemmte gleichzeitig die Entzündungsreaktion und Fibrogenese der Leber, wodurch die Leber- und Nierenfunktionen verbessert wurden.

Vorläufige klinische Beobachtungen ergaben, dass die Produktbehandlung bei Patienten mit Leberzirrhose mit Komplikation von Aszites die Auflösung des Aszites deutlich beschleunigte, das Aszitesvolumen verringerte und keine offensichtlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden.
Mit der Vertiefung der Forschung wird erwartet, dass es sich in Zukunft zu einem adjuvanten Therapeutikum für Komplikationen der Leberzirrhose (z. B. Aszites, portale Hypertension) entwickelt und neue Ideen und Methoden für die Behandlung der Leberzirrhose bietet, insbesondere für Patienten, die schlecht auf die konventionelle Behandlung ansprechen. Gleichzeitig könnte seine hemmende Wirkung auf die Leberfibrose auch ein neues therapeutisches Ziel zur Verzögerung des Fortschreitens der Leberzirrhose darstellen.