Amunin

Corticorelin wird von neuroendokrinen Zellen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus synthetisiert und freigesetzt. Sein Vorläuferprotein durchläuft eine Reihe von Verarbeitungsmodifikationen, wodurch letztendlich ein biologisch aktives Peptid aus 41 Aminosäuren entsteht. Die Synthese und Sekretion von Corticorelin wird durch mehrere Faktoren fein reguliert.

Im Grundzustand behält die Sekretion von Corticorelin einen bestimmten Rhythmus bei, um sich an die normalen physiologischen Bedürfnisse des Körpers anzupassen. Wenn der Körper auf äußere Reize wie Trauma, Infektion, Angst, Furcht usw. trifft, werden diese Reizsignale über das Nervensystem an den Hypothalamus weitergeleitet.

Endogene Opioidpeptide haben ebenfalls ähnliche hemmende Wirkungen, und Corticorelin selbst kann seine Freisetzung hemmen, indem es die Aktivität von Opioidpeptiden erhöht. Das von der Zirbeldrüse ausgeschüttete Melatonin dient als Signal, das durch Veränderungen in der äußeren Umgebung an den Körper übermittelt wird und den Körper dazu anregen kann, die Fortpflanzungsaktivitätsmuster anzupassen. Es weist einen zirkadianen Rhythmus in der Hormonsekretion auf, der durch die Hypothalamus-Hypophysen-Achse gesteuert wird. Die Wirkung von Melatonin auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse ist hemmend. Es kann eine vorzeitige Geschlechtsreife im Kindesalter verhindern und verhindern, dass der Hypothalamus im Erwachsenenalter positiv auf Östrogen reagiert, wodurch die Freisetzung von Corticorelin gehemmt und der Eisprung beeinflusst wird.

Der Bindungsprozess zwischen Corticorelin und Rezeptoren weist einen zweistufigen Aktivierungsmechanismus auf. Die Strukturanalyse der Kryo-Elektronenmikroskopie zeigte, dass Corticorelin über den C--Terminus an die extrazelluläre Domäne des Corticorelin1R-Rezeptors bindet. Dies ist der Prozess der schnellen Erkennung des Liganden-C--Terminus durch die extrazelluläre Domäne des Rezeptors.

Die HPA-Achse ist eine wichtige neuroendokrine Achse für die Reaktion des Körpers auf Stress, und Corticorelin spielt dabei eine zentrale regulatorische Rolle.

Wenn der Körper einer Stressstimulation ausgesetzt ist, werden Neuronen im inneren kleinen Zellbereich des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus aktiviert und sezernieren Corticorelin. Corticorelin wird ausgeschieden, gelangt in den Blutkreislauf und wird über das Hypophysenportalsystem zur Hypophyse transportiert.

PKA phosphoryliert mehrere Zielproteine ​​und fördert so die Synthese und Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH).

ACTH wandert mit dem Blut zur Nebennierenrinde und wirkt auf die Zona fasciculata und Zona reticulata der Nebennierenrinde, wodurch die Sekretion von Glukokortikoiden wie Cortisol gefördert wird. Kortikosteroide spielen eine große und wichtige Rolle bei der Reaktion des Körpers auf Stress. Es kann die Stresstoleranz des Körpers verbessern, den Protein-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel regulieren, entzündliche Immunreaktionen hemmen und die normalen physiologischen Funktionen des Körpers unter Stress sicherstellen.

Beteiligt sich an der Stressreaktion: Neben der Regulierung der Glukokortikoidsekretion über die HPA-Achse zur Stressbewältigung ist es auch direkt an anderen Aspekten der Stressreaktion beteiligt. Bei akutem Stress kann Corticorelin, das von Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus abgesondert wird, die Sekretion von ACTH in der Hypophyse stimulieren, während Arginin-Vasopressin (AVP) in CRH-Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus exprimiert und gemeinsam mit CRH freigesetzt wird, wodurch die Sekretion von ACTH und Cortisol verstärkt wird. Cortisol übt umfangreiche und komplexe Auswirkungen auf das Stoffwechselsystem, das Herz-Kreislauf-System und die Immunantwort aus, indem es an Rezeptoren bindet und dem Körper hilft, auf Notsituationen zu reagieren.

Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion: Corticorelin wird auch im Fortpflanzungssystem exprimiert und ist an der Regulierung der Fortpflanzungsfunktion beteiligt. Untersuchungen haben ergeben, dass Corticorelin und seine Rezeptoren auch in peripheren Geweben wie der Plazenta und den Gonaden exprimiert werden und eine Rolle bei physiologischen Aktivitäten wie dem Beginn der Geburt spielen. Bei weiblichen Tieren kann Corticorelin die Sekretion von Fortpflanzungshormonen regulieren, indem es die Interaktion zwischen der HPA-Achse und der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflusst und dadurch den Fortpflanzungszyklus und die Fruchtbarkeit beeinflusst. Beispielsweise können bei Nutztieren wie Schafen die Veränderungen der Corticorelin-Sekretion mit der Regulierung der Brutzeit zusammenhängen.

In den letzten Jahren wurden mit der Entwicklung strukturbiologischer Techniken erhebliche Fortschritte bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus von Corticorelin auf molekularer Ebene erzielt. In Zusammenarbeit mit der Xu Huaqiang Research Group des Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und der Zhang Yan Research Group der School of Basic Medicine der Zhejiang University wurde die dreidimensionale Struktur der Komplexe der Corticorelin1R- und Corticorelin2R-Subtypen mit Gs-Proteintrimer unter Aktivierung des endogenen Liganden UCN1 mittels Gefrierelektronenmikroskopie analysiert. Die Auflösungsraten betrugen 3,0 Å bzw. 2,8 Å.

Unter ihnen windet sich TM6 an einer bestimmten Position und bildet eine Drehung, die durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen bestimmten Aminosäuren stabilisiert wird und ausreichend Platz für die Rekrutierung von Gs-Proteinen bietet. Die Wechselwirkung zwischen der Transmembranhelix des Rezeptors und der 5-Helix von G s sowie die Wechselwirkung zwischen der Helix 8-Helix des Rezeptors und dem N--Terminus von G 1 sind die Hauptschnittstellen der Wechselwirkung zwischen dem Rezeptor und dem Gs-Protein. Diese hochkonservierte „NPGQ“-Aminosäure in GPCRs der B--Klasse und ihre Interaktionsschnittstelle mit Gs enthüllen den universellen Mechanismus der GPCR-Aktivierung der B--Klasse.