1,1'-Carbonyldiimidazol CAS 530-62-1

1,1'-Carbonyldiimidazol, alias N.N'- Carbonyldiimidazol, 1,1'- Carbonyldiimidazol und Carbonyldiimidazol, Summenformel C7H6N4O, CAS 530-62-1, Molekulargewicht 162,15, weiße Kristalle, unlöslich in Wasser, löslich in Alkohol und Ether. Carbonyldiimidazol ist eine Verbindung mit starker Reaktivität. Es kann mit reagieren^-COOH,^-NH2,^-OH und andere funktionelle Gruppen zur Synthese vieler Ketone, Ester, Harnstoffe und anderer Verbindungen, die mit herkömmlichen Methoden nur schwer erhältlich sind. Durch die Reaktion mit Amin können beispielsweise Imidazol-Pestizide synthetisiert werden, während gleichzeitig die Verwendung von hochgiftigem Phosgen vermieden wird, das nicht einfach zu lagern und zu transportieren ist. Wird hauptsächlich für die organische Synthese, Pestizide und pharmazeutische Zwischenprodukte verwendet.

Als hochaktives Carbonylierungsreagenz1,1'-Carbonyldiimidazol(CDI) hat aufgrund seiner einzigartigen chemischen Struktur und Reaktionseigenschaften einen breiten Anwendungswert in der organischen Synthese, Biochemie, Materialwissenschaft und Medizin gezeigt.

1. Kernreaktionsmechanismus und chemische Eigenschaften

 

Das CDI-Molekül besteht aus zwei Imidazolringen, die durch eine Carbonylgruppe verbrückt sind. Seine Carbonylgruppe wird durch die starke elektronenziehende Wirkung des Imidazolrings aktiviert und bildet ein hochreaktives Kohlenstoff-positives Zentrum. Diese Struktur ermöglicht die selektive Reaktion mit funktionellen Gruppen, die aktiven Wasserstoff enthalten (wie -COOH, -NH₂, -OH), um Zwischenprodukte wie Acylimidazol, Carbamoylimidazol oder Esterimidazol zu erzeugen. Diese Zwischenprodukte können weiter mit Nukleophilen (wie Aminen, Alkoholen, Thiolen) reagieren, um Zielprodukte wie Amide, Ester, Harnstoffe und Carbamate zu bilden. Zu seinen Reaktionseigenschaften gehören:

 

 

Hohe Selektivität: Im Koexistenzsystem primäres Amin/sekundäres Amin werden primäre Amine bevorzugt bei Raumtemperatur aktiviert, und die Aktivierung doppelter funktioneller Gruppen kann durch Zustandsregulierung erreicht werden.

Milde Reaktionsbedingungen: Es sind keine starke Säure, starke Base oder hohe Temperatur erforderlich, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis 60 Grad abgeschlossen werden.
Zwischenstabilität: Das erzeugte Acylimidazol-Zwischenprodukt kann mehrere Stunden lang stabil in organischen Lösungsmitteln vorliegen, was für den schrittweisen Betrieb praktisch ist.
Ungiftige Alternative: Kann hochgiftiges Phosgen (COCl₂) bei der Synthese von Isocyanaten und Harnstoffverbindungen ersetzen.

2. Schlüsselrolle bei der Peptid- und Proteinsynthese

 

1. Hocheffizientes Kupplungsmittel für die Bildung von Peptidbindungen
CDI ist ein Kernreagenz in der Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) und der Flüssigphasen-Peptidsynthese und sein Wirkungsmechanismus umfasst:
Direkte Aktivierung von Carbonsäuren: Reagiert mit der Carboxylgruppe von Aminosäuren unter Bildung von Acylimidazol, das dann mit der Aminogruppe einer anderen Aminosäure kondensiert und eine Peptidbindung bildet. Beispielsweise kann bei der Synthese des antimikrobiellen Peptids LL-37 die CDI-Kopplungsmethode die Ausbeute im Vergleich zur herkömmlichen DCC/HOBt-Methode um 15–20 % steigern und gleichzeitig die Nebenreaktion der Racemisierung reduzieren.
Regionaler selektiver Schutz: Durch Anpassung der Reaktionsbedingungen kann ein selektiver Schutz des N--Terminus oder C--Terminus erreicht werden. Beispielsweise kann CDI bei der Synthese zyklischer Peptide bevorzugt die Carboxylgruppen der Seitenkette aktivieren, um die vorzeitige Bildung von Peptidbindungen in der Hauptkette zu verhindern.

 

Peptidmodifikation und -verzweigung: Mithilfe der durch CDI aktivierten Carboxylgruppen können Fluoreszenzmarkierungen, Polyethylenglykol (PEG) oder Dendrimermodifikationen eingeführt werden. Beispielsweise wird Fluoresceinisothiocyanat (FITC) über CDI an die Lysinseitenkette von Insulin gekoppelt, um eine Visualisierung der Medikamentenverfolgung zu ermöglichen.

2. Proteinvernetzung-und Immobilisierung
CDI--vermittelte Vernetzungsreaktionen können Amidbindungen mit einer Länge von null- oder einzelne -kohlenstoffbeabstandete Carbamatbindungen zwischen Proteinmolekülen bilden:
Enzymimmobilisierung: Glucoseoxidase (GOx) wird auf der Oberfläche von Amino--modifizierten magnetischen Nanopartikeln immobilisiert, indem die Carboxylgruppen durch CDI aktiviert werden. Die Aktivitätswiederherstellungsrate des immobilisierten Enzyms erreicht 92 % und es kann mehr als zehnmal wiederverwendet werden.
Herstellung von Antikörper-Antigen-Komplexen: Bei der Synthese von immunadsorbierenden Materialien kann CDI Protein A an hydroxylierte Träger (wie Agarosegel) koppeln, um eine Adsorptionsschicht mit hoher Affinität für die spezifische Reinigung von IgG im Plasma zu bilden.

3. Multifunktionale Anwendungen in der organischen Synthese

 

1. Synthese von Ketonen, Estern und Harnstoffverbindungen
Synthese von Ketonen: CDI reagiert mit metallorganischen Reagenzien (wie Grignard-Reagenzien), um Ketongerüste effizient aufzubauen. Beispielsweise steigert die CDI-Methode bei der Synthese von Acetophenon die Ausbeute im Vergleich zur herkömmlichen Acylchlorid-Route um 12 % und vermeidet die Entstehung von Chlorwasserstoff.
Estersynthese: CDI aktiviert Carbonsäuren und kondensiert sie mit Alkoholen unter Bildung von Estern. Diese Methode bietet erhebliche Vorteile bei der Synthese chiraler Ester. Beispielsweise kann bei der Herstellung wichtiger Zwischenprodukte des antiviralen Medikaments Oseltamivir mit der CDI-Methode der Enantiomerenüberschuss (ee) auf über 99 % kontrolliert werden.
Harnstoffverbindungen: CDI reagiert mit Aminen unter Bildung von Carbamoylimidazol-Zwischenprodukten, die weiter mit einem anderen Amin unter Bildung von Harnstoff kondensiert werden. Diese Route verkürzt die Reaktionsschritte im Vergleich zur Phosgenmethode bei der Synthese des Herbizids Fluroxypyr um 2 Schritte und erhöht die Atomausnutzung um 30 %.

 

2. Nicht-Phosgen-Synthese von Isocyanaten
CDI reagiert mit Aminen zu Isocyanaten und vermeidet so den Einsatz von hochgiftigem Phosgen. Beispielsweise kann bei der Synthese des Polyurethan-Rohstoffs Toluoldiisocyanat (TDI) mit der CDI-Methode die Reaktionszeit von 8 Stunden auf 2 Stunden verkürzt werden und die Produktreinheit erreicht 99,5 %.

3. Aufbau heterozyklischer Verbindungen
CDI kann als Carbonyldonor zur Teilnahme an der heterozyklischen Synthese verwendet werden:

Imidazolopyridine: Durch die Cyclisierungsreaktion von CDI und 2-Aminopyridin kann das Imidazo[1,2-a]pyridin-Gerüst mit Antitumoraktivität effizient aufgebaut werden.
-Lactam-Antibiotika-Zwischenprodukte: CDI reagiert mit Penicillin-V-Kaliumsalz und synthetisiert 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), ein wichtiges Zwischenprodukt von Cephalosporin-Antibiotika, mit einer um 18 % höheren Ausbeute im Vergleich zu herkömmlichen chemischen Methoden.

4. Oberflächenmodifikationstechnologie in der Materialwissenschaft

 

1. Polymerfunktionalisierung
1,1'-Carbonyldiimidazolkann durch kovalente Bindungen funktionelle Moleküle in Polymeroberflächen einbringen:

Biokompatibilitätsmodifikation: Auf der Oberfläche von Polymilchsäure-co-glykolsäure (PLGA) kann CDI Polyethylenglykol (PEG) oder RGD-Peptid koppeln, wodurch die Immunogenität des Materials erheblich verringert und die Zelladhäsion gefördert wird.

Leitfähige Polymermodifikation: Auf der Oberfläche von Polypyrrol (PPy) kann CDI Glucoseoxidase immobilisieren, um einen hochempfindlichen Glucosesensor mit einer Nachweisgrenze von nur 0,1 μM zu konstruieren.

 

2. Nanomaterial-Oberflächentechnik
CDI kann eine präzise Funktionalisierung von Nanopartikeln erreichen:

Quantenpunktmodifikation: CDI wird verwendet, um carboxylierte CdSe-Quantenpunkte mit Aminoantikörpern zu koppeln, um fluoreszierende Immunsonden für den Nachweis des Tumormarkers CA125 mit einer Empfindlichkeit von 0,1 ng/ml zu konstruieren.

Funktionalisierung magnetischer Nanopartikel: Auf der Oberfläche von Fe₃O₄ kann CDI Folsäuremoleküle koppeln, um eine spezifische Erkennung von Tumorzellen durch gezielte Wirkstoffabgabesysteme zu erreichen.

5. Pharmazeutische Zwischenprodukte und Arzneimittelsynthese

 

1. Synthese antibiotischer Zwischenprodukte
CDI ist bei der Synthese von -Lactam-Antibiotika unersetzlich:

Modifikation der Cephalosporin-C-Seitenkette: CDI aktiviert die Carboxylgruppe von Cephalosporin C und kann Aminothiazol-Seitenketten einführen, um die Kernstruktur des Cephalosporins der dritten{0}}Generation aufzubauen.
Umwandlung von Penicillin-V-Kaliumsalz: CDI kann Penicillin-V-Kaliumsalz in 6-Aminopenicillansäure (6-APA) mit einer Ausbeute von 95 % umwandeln und vermeidet die Verwendung von hochgiftigem Chlorformiat.

 

2. Wichtige Zwischenprodukte antiviraler Medikamente
Bei der Synthese des Anti-HIV-Arzneimittels Efavirenz kann CDI die Harnstoffgruppe effizient in seiner Kernstruktur aufbauen, wodurch die Syntheseschritte im Vergleich zum herkömmlichen Weg um drei Schritte verkürzt werden und die Gesamtausbeute von 45 % auf 68 % erhöht wird.

3. Modifikation von Antitumor-Arzneimitteln
CDI kann zur PEGylierungsmodifikation von Paclitaxel-Arzneimitteln verwendet werden, z. B. zur Kopplung von mPEG-2000 an die 2'--Hydroxylgruppe von Paclitaxel durch CDI, wodurch die Halbwertszeit des Arzneimittels erheblich verlängert wird (von 2,8 Stunden auf 24 Stunden) und die Immunogenität verringert wird.

Synthese von1,1'-Carbonyldiimidazol:

Das Imidazol wird mit in Benzol gelöstem Phosgen umgesetzt, das Imidazolhydrochlorid im Reaktanten wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert, um 1,1'- Carbonyldiimidazol mit einer Ausbeute von 91 % zu erhalten.

Gießen Sie 200 ml wasserfreies Benzol in einen konischen 500-ml-Trichter und wiegen Sie ihn mit einem Stopfen. Entfernen Sie den Glasstopfen und installieren Sie ein Gaseinlassrohr mit Sandkernfilter am Trichter. Unter dem Schutz von Raumtemperatur und einem Trockenrohr werden etwa 20 g Phosgen in etwa 1 Stunde eingeleitet (das Volumen der Benzollösung erhöht sich um etwa 12–16 ml). Verschließen Sie den Trichter und wiegen Sie ihn sofort. Das tatsächliche Gewicht an Phosgen beträgt 16,55 g (0,167 Mol). Daher wird die erforderliche Menge an Imidazol anhand des Molverhältnisses von Phosgen zu Imidazol von 1:4 berechnet. Installieren Sie dann den Trichter auf einem Dreihalskolben, der 45,60 g (0,669 Mol) Imidazol und 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran enthält. Unter Kühlung und elektromagnetischem Rühren die benzolische Phosgenlösung innerhalb von 15–30 Minuten zutropfen lassen. Mischen Sie 15 Minuten lang weiter und lassen Sie es 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. In einer trockenen Atmosphäre Imidazolhydrochlorid mit einem Sandkerntrichter entfernen. Das Filtrat wurde bei 40–50 Grad und reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 24,5 g (91 %) farblose Kristalle zu erhalten.

Seien Sie vorsichtig! Phosgen ist giftig und dieser Vorgang sollte im Abzug durchgeführt werden.

1. Frage: Was sind die Hauptvorteile von CDI als Kopplungsreagenz im Vergleich zu herkömmlichem DCC oder EDC?
Der größte Vorteil von CDI liegt in der Tatsache, dass seine Reaktionsnebenprodukte nur Imidazol und Kohlendioxid sind, beides flüchtige oder leicht entfernbare Substanzen mit geringer{1}}Toxizität, wodurch das Problem vermieden wird, dass Reagenzien wie DCC schwer zu entfernende Nebenprodukte (wie DCU) erzeugen können. Dadurch wird die anschließende Reinigung einfacher und die Produktreinheit höher, besonders geeignet für die Synthese von Peptiden oder Arzneimitteln, die empfindlich auf Verunreinigungen reagieren.

2. F: Welche weiteren wichtigen Spezialanwendungen hat CDI neben der Verwendung in der Amidsynthese?
Antwort: Eine Schlüsselanwendung ist die effiziente und schonende Herstellung aktiver Ester. CDI reagiert zunächst mit Carbonsäuren unter Bildung hochaktiver Acylimidazol-Zwischenprodukte, die mit N-Hydroxysuccinimid (NHS) und anderen reagieren können, um stabile NHS-aktive Ester zu erzeugen. Diese aktiven Ester werden aufgrund ihrer guten Stabilität in der wässrigen Phase häufig in der biologischen Konjugation und Proteinmodifikation eingesetzt.

3. F: Welche wichtigen Sicherheitsvorkehrungen sollten bei der Verwendung und Lagerung von CDI getroffen werden?
Antwort: CDI ist äußerst feuchtigkeitsempfindlich. Wenn es mit Wasser in Kontakt kommt, hydrolysiert es schnell und setzt Kohlendioxid frei, was zu einem Druckanstieg in einem verschlossenen Behälter führen kann. Daher muss es in einer wasserfreien Inertatmosphäre wie Stickstoff oder Argon betrieben und gelagert werden. Mittlerweile ist CDI selbst stark reizend und kann Augen, Haut und Atemwege ätzen. Beim Betrieb ist entsprechende Schutzausrüstung (Brille, Handschuhe, Abzugshaube) zu tragen.

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