Camptothecin-Pulver CAS 7689-03-4

Camptothecin-Pulverist eine Art pflanzliches Krebsmedikament mit der chemischen Formel C20H16N2O4 und einem hellgelben Nadelkristall. Unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform, Methanol und Ethanol. Seine Lösung zeigt unter der UV-Lampe violette-blaue Fluoreszenz. Unter Lichteinwirkung kann es leicht verderben und ist leicht hygroskopisch. Es zeigt gelb-grüne Fluoreszenz, wenn es konzentrierter Schwefelsäure ausgesetzt wird. Es wird mit destilliertem Wasser verdünnt, um gelb-grüne Fluoreszenz zu erzeugen, die alkalisch ist. Es reagiert mit Kaliumwismutiodid und bildet einen orangeroten Komplexsalzniederschlag. Es wird aus den Wurzeln von Camptotheca acuminata oder Fruchtpulver mit organischem Lösungsmittel extrahiert. Aufgrund seiner hohen Toxizität sollte es sorgfältig extrahiert werden und hat eine Anti--Tumoraktivität.. 10-Hydroxycamptothecin ist bei der Behandlung von Darmkrebs, Rektumkrebs, Magenkrebs und Leukämie weniger toxisch.

Es wird aus Camptotheca acuminata gewonnen, das in Süd-Zentral- und Südwestchina verbreitet ist. 1976 gelang es dem chinesischen Chemiker Gao Yisheng und anderen, racemisches Camptothecin zu synthetisieren. Camptothecin (CPT) hat eine gute Wirkung bei Magen-Darm- sowie Kopf- und Halskrebs, hat jedoch bei einigen Patienten Nebenwirkungen. Die Antikrebsaktivität von 10-Hydroxycamptothecin ist höher als die von Camptothecin und es hat auch eine offensichtliche heilende Wirkung bei Leberkrebs und Kopf- und Halskrebs mit weniger Nebenwirkungen.

Camptothecin-Pulver(CPT) ist ein Chinolinalkaloid, das aus der einzigartigen chinesischen Pflanze Camptotheca acuminata der Familie Gongtong gewonnen wird. Seine Summenformel ist C20H16N2O4 und es erscheint als hellgelbe nadelförmige Kristalle. Seit seiner ersten Isolierung und Entdeckung im Jahr 1966 haben Wissenschaftler durch eingehende Untersuchungen seiner chemischen Struktur und pharmakologischen Mechanismen seine vielfältigen biologischen Aktivitäten, wie z.

Hauptanwendung: Eckpfeiler der -Tumortherapie

 

Die Hauptanwendung dieses Arzneimittels liegt in der Behandlung bösartiger Tumoren. Es hemmt spezifisch die DNA-Topoisomerase I (Topo I), blockiert die Schlüsselverbindung der Tumorzellproliferation und wird zu einem Zellzyklus-S--Phasen-spezifischen Anti---Medikament gegen Krebs.
1. Tumoren des Verdauungstrakts: klassische Protokolle für Magenkrebs und Darmkrebs
Es hat eine erhebliche therapeutische Wirkung bei Magenkrebs und kann die Symptome schnell lindern, die Linderungsdauer ist jedoch relativ kurz (durchschnittlich 2-3 Monate). In der klinischen Praxis werden häufig intravenöse Injektionen oder arterielle Infusionen eingesetzt. Beispielsweise werden bei Magenkrebspatienten täglich 4 bis 6 mg intravenös injiziert, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und langsam verdrängt. Bei Darmkrebs kann die Intubation durch die Arteria mesenterica inferior und die tägliche arterielle Injektion von 6–8 mg Hydroxycamptothecin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) die lokale Kontrollrate deutlich verbessern.

 

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kombination von Camptothecin, Oxaliplatin und Capecitabin die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs auf 12,3 Monate verlängern kann.

2. Kopf-Hals-Tumoren und Leberkrebs: herausragende Vorteile einer lokalen Behandlung
Patienten mit Epithelkrebs im Kopf- und Halsbereich können mit einer intravenösen Injektion von Camptothecin (4-6 mg pro Tag) oder einer lokalen arteriellen Infusion (10 mg pro Tag) behandelt werden. Bei der Behandlung von Leberkrebs kann eine hepatische arterielle Infusion von Camptothecin (4 mg/Tag) in Kombination mit einer Hochfrequenz-Hyperthermietherapie die Tumorschrumpfungsrate auf 45 % erhöhen. . 10 Hydroxycamptothecin hat als Derivat von Camptothecin eine objektive Remissionsrate von 32 % bei Leberkrebs und mildere Nebenwirkungen der Knochenmarksuppression.
3. Tumoren des hämatologischen Systems: Erforschung und Anwendung von Leukämie und Lymphomen

 

Es hat bestimmte therapeutische Wirkungen bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und chronischer myeloischer Leukämie (CML). Erwachsene Patienten erhalten eine intravenöse Infusion von 6–8 mg pro Tag, basierend auf ihrer Körperoberfläche, mit kontinuierlicher Verabreichung über 30 Tage als eine Behandlungsreihe. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Camptothecin Apoptose in der Leukämiezelllinie K562 induzieren kann und sein Mechanismus mit der Aktivierung von Caspase-3 und der Hochregulierung des Bax/Bcl-2-Verhältnisses zusammenhängt.

4. Andere solide Tumoren: ergänzende Behandlung von Blasenkrebs und Lungenkrebs
Bei der Behandlung von Blasenkrebs kann die intravesikale Infusion von Camptothecin (30-40 mg, gelöst in 50 ml normaler Kochsalzlösung) in Kombination mit Hochfrequenzdiathermie die vollständige Remissionsrate auf 60 % erhöhen. Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die eine Kombinationstherapie aus Camptothecin und Cisplatin erhielten, erreichten eine objektive Ansprechrate von 41 % und ein mittleres progressionsfreies Überleben von 5,2 Monaten.

Wirkmechanismus: Multi-Target-Intervention für das Überleben von Tumorzellen

 

Die Anti-{0}}Tumoraktivität von Camptothecin beruht auf seiner spezifischen Hemmung der DNA-Topoisomerase I, und sein Wirkungsmechanismus weist eine mehrstufige und vielschichtige Charakteristik auf:
1. DNA-Fragmentierung und Replikationsblockade
Camptothecin-Pulverbindet an den spaltbaren DNA-Komplex Topo I-, stabilisiert die Struktur des Komplexes und verhindert eine erneute Verbindung nach DNA-Einzelstrangbrüchen. Die kontinuierliche Anhäufung von DNA-Schäden löst die Aktivierung von Zellzyklus-Kontrollpunkten aus, was dazu führt, dass S-Phase-Zellen an der G2/M-Phasen-Verbindung angehalten werden, was letztendlich zur Apoptose führt.

 

2. Antiangiogene Wirkung
Es kann die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) herunterregulieren und die luminale Bildung menschlicher Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) hemmen. Tierversuche haben gezeigt, dass die Behandlung mit Camptothecin die mikrovaskuläre Dichte des Tumorgewebes um 55 % reduzieren und die Nährstoffversorgung des Tumors verringern kann.

3. Immunregulierende Wirkung
Durch die Hochregulierung der Expression co-stimulierender Moleküle (CD80/CD86) auf der Oberfläche dendritischer Zellen wird deren Fähigkeit zur Antigenpräsentation verbessert. Präklinische Studien haben bestätigt, dass die Kombination von Camptothecin und PD-1-Inhibitoren den Anteil tumorinfiltrierender Lymphozyten (TIL) in Mausmodellen deutlich erhöhen kann.

Klinische Anwendung: innovative Darreichungsformen und Durchbrüche in der Kombinationstherapie

 

Als Reaktion auf das Problem der schlechten Wasserlöslichkeit und starken Toxizität von Camptothecin haben Wissenschaftler durch strukturelle Modifikation eine Reihe von Derivaten entwickelt und verschiedene Verabreichungsmethoden erforscht:
1. Klinische Übersetzung wasserlöslicher Derivate
Irinotecan: Durch die Einführung von Cyclohexylpiperidingruppen weist sein aktiver Metabolit SN-38 eine 1000-mal höhere Anti---Krebsaktivität auf als Camptothecin. Die FDA hat es als Erstbehandlung bei metastasiertem Darmkrebs zugelassen und die Kombination von 5-FU/Kalziumfolinat kann die mittlere Überlebenszeit der Patienten auf 20,5 Monate verlängern.
Topotecan: Die Einführung von Hydroxylgruppen in den E-Ring von Camptothecin erhöht seine Wasserlöslichkeit um das Hundertfache. Zugelassen für die Zweitlinienbehandlung von Eierstockkrebs und kleinzelligem Lungenkrebs mit objektiven Ansprechraten von 17 % bzw. 22 %.

 

2. Präzise Behandlung mit der örtlichen Verwaltung
Blasenperfusion: Die intravesikale Perfusion von Camptothecin in Kombination mit einer elektrochemischen Therapie kann die rezidivfreie 2-Jahres-Überlebensrate von oberflächlichem Blasenkrebs auf 78 % verbessern.
Salbenzubereitung: 0,05 % Camptothecin-Salbe wird zur Behandlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt. Nach 8-wöchiger Behandlung sinkt der Hautoberflächenindex (PASI) um 65 %, und sein Mechanismus hängt mit der Hemmung der Keratinozytenproliferation und der Induktion der Differenzierung zusammen.
3. Synergistischer Effekt der Kombinationstherapie
Kombinierter Einsatz mit antiangiogenen Arzneimitteln: Camptothecin kann in Kombination mit Bevacizumab bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs das progressionsfreie Überleben von 5,8 Monaten auf 9,2 Monate verlängern.
Kombinierter Einsatz mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Irinotecan in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von mikrosatellitenstabilem (MSS) Darmkrebs erreichte eine objektive Ansprechrate von 34 %, deutlich höher als in der Monotherapiegruppe.

Potenzielle Erweiterung: Von Antitumor zur Erforschung mehrerer Anwendungsfelder

 

Zusätzlich zum Antitumorbereich hat die biologische Aktivität von Camptothecin potenzielle Anwendungen in antiviralen, entzündungshemmenden, neuroprotektiven und anderen Aspekten gezeigt:
1. Antivirale Therapie: Hemmt die HIV- und HPV-Replikation
Durch die Beeinträchtigung der Aktivität der HIV-Integrase blockiert es die Integration viraler DNA in das Wirtsgenom. Präklinische Studien haben gezeigt, dass es die HIV-1-Replikation mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration (IC₅₀) von 0,1 μM hemmen kann. Bei einer HPV-Infektion kann Camptothecin die E6/E7-Onkogenexpression herunterregulieren und Seneszenz in der Gebärmutterhalskrebszelllinie SiHa induzieren.

 

2. Entzündungshemmend und immunregulierend: Psoriasis und rheumatoide Arthritis
Camptothecin hemmt die Aktivierung des NF - κ B-Signalwegs und reduziert die Freisetzung pro-inflammatorischer Faktoren wie TNF - und IL-6. In Psoriasis-Modellen kann die lokale Anwendung von Camptothecin die IL-17A-Expression in Hautläsionen um 70 % reduzieren. Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Camptothecin-Derivaten behandelt wurden, zeigten einen Rückgang des Gelenkschwellungsindex um 45 %.
3. Neuroprotektion: Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit
Es kann die Blut--Hirnschranke durchdringen, den Nrf2/ARE-Weg aktivieren, den Glutathionspiegel (GSH) hochregulieren und die durch A - ₁₋₄₂ - induzierte neuronale Apoptose reduzieren. In Parkinson-Krankheitsmodellen kann eine Vorbehandlung mit Camptothecin die Überlebensrate dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra um 40 % erhöhen.

Camptothecin-Pulver, ein zytotoxisches Chinolinalkaloid, kann die DNA-Topoisomerase (TOPO I) hemmen. Krebsmedikamente, die 1966 von ME Wall und MC Wani durch systematisches Screening natürlicher Substanzen entdeckt wurden.

Camptothecin wurde aus der Rinde und den Zweigen der in China produzierten Camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, Glücksbaum) isoliert und in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von Krebs im Frühstadium eingesetzt. Camptothecin weist in vorläufigen klinischen Studien erhebliche Antikrebseigenschaften, eine geringe Löslichkeit und ausgeprägte Eigenschaften unerwünschter Arzneimittelreaktionen auf. Pharmazeutische Chemiker entwickelten daraufhin eine Vielzahl synthetischer Camptothecine und verschiedene Derivate, die auf diesen Eigenschaften basierten, um die guten Wirkungen zu verstärken. Derzeit sind zwei Analoga von Camptothecin und Chemotherapie gegen Krebs zugelassen, beispielsweise Topotecan und Irinotecan.

Camptothecin-Synthese: Es handelt sich um ein Alkaloid, das aus der Wurzel, Schale und Frucht von Camptotheca acuminata, einer Pflanze der Gattung Eclipta in der Familie der Davidia, gewonnen wird. Es kann auch synthetisiert werden. Das rohe Pulver von Camptotheca acuminata wurde 24 Stunden lang zehnmal in 80 %igem Ethanol eingeweicht, das Perkolat wurde gesammelt und das Ethanol unter vermindertem Druck konzentriert. Aus der konzentrierten Lösung entsteht noch die klare Lösung, die mit Chloroform extrahiert wird. Die extrahierte Lösung wird destilliert, um Chloroform zum Trocknen zurückzugewinnen, und dann wird eine Methanollösung zugegeben. Nach dem Abkühlen und Filtrieren ist der Filterkuchen rohes Camptothecin. Das Rohprodukt wird mit einem gemischten Lösungsmittel Methanol-Chloroform umkristallisiert, um Camptothecin zu erhalten. Für die Rohdroge Camptotheca acuminata-Saft beträgt die Gesamtausbeute 0,03–0,04 %.

Camptothecin ist ein Alkaloid, das aus den Samen oder der Wurzelrinde von Camptotheca acuminata, einer Laubpflanze aus der Familie der Davidia involucrata, gewonnen wird. Es kann die DNA-Struktur und die DNA-Bindung direkt zerstören und die DNA anfällig für den Angriff von Endonukleasen machen, während es gleichzeitig die DNA-Polymerase hemmt und die DNA-Replikation beeinträchtigt. Es reagiert hauptsächlich auf proliferierende Zellen. Es handelt sich um ein zellzyklusspezifisches Medikament, das auf die S-Phase wirkt und eine leicht abtötende Wirkung auf Zellen der G1-, G2- und M-Phase hat. Es hat eine hemmende Wirkung auf eine Vielzahl tierischer Tumore und weist keine Kreuzresistenz mit gängigen Antitumormitteln auf. In Kombination mit Monoaminglycyrrhizinat kann es die Toxizität verringern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Der Mechanismus der äußerlichen Behandlung von Psoriasis besteht darin, die Mitose sich schnell teilender Keratinozyten zu hemmen, die hyperplastische Dornzellschicht dünner zu machen, die unvollständige Keratinisierung zu verschwinden und die Körnerschicht wieder zu bilden.

Nach intravenöser Injektion werden die meisten Medikamente mit Plasmaprotein kombiniert und die Halbwertszeit in Plasma, Niere und Leber beträgt 30 Minuten. Der Gehalt an Magen-Darm-Trakt, Knochenmark und Niere ist am höchsten. Dieses Produkt wird langsam, hauptsächlich über den Urin in seiner ursprünglichen Form, ausgeschieden und kann in 48 Stunden zu 17 % ausgeschieden werden. Es wird hauptsächlich bei Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Kopf- und Halskrebs, Blasenkrebs usw. eingesetzt.

Camptothecin (CPT) ist ein zytotoxisches Pyrrolchinolin-Alkaloid und neben Paclitaxel eines der am besten untersuchten natürlichen Antitumormedikamente. Es kommt hauptsächlich in der Frucht- oder Wurzelrinde der einzigartigen chinesischen Pflanze Camptothecin aus der Familie Gongtong vor.

1. Warum verfärbt sich das Pulver nach dem Stehen und trennt sich?
Das Psoralenpulver neigt unter Licht- oder Feuchtigkeitsbedingungen zu photochemischem Abbau und langsamer Oxidation, wodurch farbige Verunreinigungen wie Chinonstrukturen entstehen, die dazu führen, dass die Farbe gelb oder sogar braun wird. Die Schichtung kann auf lokale Feuchtigkeitsaufnahme und -agglomeration zurückzuführen sein, was darauf hindeutet, dass die aktiven Komponenten instabil geworden sind.
2. Warum wird beim Wägen im Labor Wert auf „Antistatik“ gelegt?
Das Camptothecin-Pulver ist extrem leicht und trocken und neigt dazu, statische Elektrizität zu erzeugen, die zum Aufschwimmen führen, an Waagen haften und zu Verlust und Kreuzkontamination führen kann. Ein eher verstecktes Risiko besteht darin, dass die statische Elektrizität lokal hohe Temperaturen auslösen kann, die den Abbau dieser wärmeempfindlichen Verbindung beschleunigen.
3. Kann die Stammlösung direkt mit DMSO hergestellt und längere Zeit gelagert werden?
Es ist nicht machbar. Obwohl Dimethylsulfoxid (DMSO) als starkes Lösungsmittel Camptothecin lösen kann, beschleunigt es die Umwandlung seiner offenen Ringform (aktive Form) in die unwirksame geschlossene Carbonsäureform, insbesondere während der Lagerung. Es wird empfohlen, für die sofortige Zubereitung und Verwendung ein spezielles Puffersystem (z. B. eine Alkohollösung mit einer kleinen Menge verdünnter Base) zu verwenden.
4. Wird die Toxizität gegenüber Wasserorganismen oft übersehen?
Camptothecin ist ein wirksamer Topoisomerase-I-Hemmer. Schon eine sehr geringe Menge kann die DNA-Replikation von Wasserorganismen beeinträchtigen. Wenn der Versuchsabfall direkt gewaschen wird, kann er langfristige und verdeckte genetisch-toxische Auswirkungen auf das örtliche Wasserökosystem haben und muss als medizinischer Abfall mit hohem Risiko behandelt werden.

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