4-Hydroxytamoxifen, chemisch bekannt als N - (4-Hydroxyphenyl) -2-nitrophenylacylamid, ist ein künstlich synthetisiertes nichtsteroidales Antiöstrogen-Medikament. Es ist ein weißes oder fast weißes kristallines Pulver, nahezu geruchlos und geruchlos. Stabil gegenüber Licht, Hitze und Feuchtigkeit, kann jedoch bei hohen Temperaturen und Lichtverhältnissen zur Zersetzung führen. Es ist sauer mit einem pKa von 6,6. Es ist reduzierbar und kann durch Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid oxidiert werden. Es handelt sich um ein nichtsteroidales Antiöstrogen-Medikament, das häufig zur Behandlung von Brustkrebs und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es auch zur Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen wie Endometriose, Uterusmyomen und Eierstockzysten sowie gynäkologischen Erkrankungen wie dem polyzystischen Ovarialsyndrom eingesetzt. Bitte beachten Sie, dass die Produkte unseres Unternehmens ausschließlich zu experimentellen Forschungszwecken verwendet werden.
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Chemische Formel |
C26H29NO2 |
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Genaue Masse |
387 |
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Molekulargewicht |
388 |
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m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
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Elementaranalyse |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-Hydroxytamoxifen, auch bekannt als Hydroxytamoxifen, ist ein nichtsteroidales Antiöstrogen-Medikament, das häufig zur Behandlung von Brustkrebs und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es auch zur Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen wie Endometriose, Uterusmyomen und Eierstockzysten sowie gynäkologischen Erkrankungen wie dem polyzystischen Ovarialsyndrom eingesetzt.
Behandlung von Brustkrebs
Es ist ein häufig verwendetes Medikament zur Behandlung von Brustkrebs und eignet sich für Brustkrebspatientinnen mit positivem Hormonrezeptor. Es hemmt das Wachstum von Tumorzellen, indem es an Östrogenrezeptoren bindet und so deren Bindung verhindert. In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass es die Rezidivrate von Brustkrebs senken und die Überlebensrate der Patientinnen verbessern kann.
Prävention eines erneuten Auftretens von Brustkrebs
Bei Brustkrebspatientinnen, die sich einer Operation und Chemotherapie unterzogen haben, kann es als adjuvante Behandlung eingesetzt werden, um das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern. Es wird auch zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit hohem -Risiko eingesetzt, um Fernmetastasen zu verhindern.
Endometriose-Behandlung
Endometriose ist eine häufige gynäkologische Erkrankung, die durch Symptome wie Schmerzen, Unfruchtbarkeit und Eierstockzysten gekennzeichnet ist. Es kann die Symptome der Endometriose lindern und das Wachstum der Endometriose hemmen, indem es die Wirkung von Östrogen hemmt.
Behandlung von Uterusmyomen und Eierstockzysten
Es kann auch zur Behandlung von östrogenabhängigen Uterusmyomen und Eierstockzysten eingesetzt werden. Es reduziert die Größe von Tumoren und lindert die Symptome, indem es die Wirkung von Östrogen hemmt.
Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms
Das polyzystische Ovarialsyndrom ist eine häufige gynäkologische endokrine Erkrankung, die durch Symptome wie Unfruchtbarkeit, unregelmäßige Menstruation, Fettleibigkeit und Hirsutismus gekennzeichnet ist. Es kann die Symptome des polyzystischen Ovarialsyndroms lindern und den Eisprung fördern, indem es die Wirkung von Östrogen hemmt.
Darüber hinaus wurde 4-Hydroxytamoxifen auch verwendet, um seine kombinierten therapeutischen Wirkungen mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen und seine Anwendung bei der Behandlung anderer Krankheiten zu untersuchen. Es ist ein wichtiges Medikament und spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen wie Brustkrebs, Endometriose, Uterusfibrom, Eierstockzyste und polyzystischem Ovarialsyndrom.
4-Hydroxytamoxifen, auch bekannt als OHT, ist eine Verbindung mit erheblicher biologischer Aktivität, die insbesondere in der Forschung und Behandlung von Brustkrebs eine wichtige Rolle spielt. CAS 68047-06-3, seine Summenformel ist C26H29NO2 und sein Molekulargewicht beträgt 387,51. Diese Verbindung liegt normalerweise in Form eines weißen oder cremefarbenen Feststoffs vor und hat einen bestimmten Schmelzpunktbereich (z. B. 105–107 °C). Was die Lagerung betrifft, wird zur Gewährleistung seiner Stabilität und Aktivität normalerweise empfohlen, es in einer Umgebung mit niedrigen Temperaturen von 2–8 °C zu lagern.
Biochemischer Mechanismus
Es ist ein wirksamer Metabolit des Chemotherapeutikums Tamoxifen. Tamoxifen selbst ist ein nichtsteroidales Antiöstrogen-Medikament, das hauptsächlich zur adjuvanten Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird. Im Körper wird Tamoxifen metabolisiert und in dieses Produkt umgewandelt, das eine wirksamere östrogenagonistische/antagonistische Wirkung aufweist als das Ausgangsarzneimittel.
Konkret handelt es sich um einen selektiven Östrogenrezeptor (ER)-Modulator. Es kann an Östrogenrezeptoren binden, wodurch die Bindung von Östrogen an Rezeptoren gehemmt und das östrogenabhängige Tumorwachstum unterdrückt wird. Darüber hinaus hat es auch die Aktivität, Membranlipidperoxidationsinhibitoren zu aktivieren, was dazu beiträgt, das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen weiter zu hemmen.
Neben der Behandlung und Erforschung von Brustkrebs könnte es auch andere potenzielle Einsatzmöglichkeiten haben. Einige Studien deuten beispielsweise darauf hin, dass es antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen haben könnte, die dazu beitragen, die Zellen vor oxidativem Stress und Schäden durch Entzündungsreaktionen zu schützen. Darüber hinaus deuten einige Studien darauf hin, dass es neuroprotektive Wirkungen haben und Symptome neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit lindern kann. Allerdings befinden sich diese Einsatzmöglichkeiten noch im Forschungsstadium und wurden in der klinischen Praxis noch nicht umfassend angewendet.
Verwandte Forschung
1. Hemmen Sie die Östrogenrezeptoraktivität
Als selektiver Östrogenrezeptormodulator kann es die Bindung von Östrogen an Rezeptoren hemmen. Durch diesen Mechanismus kann die Wachstumsrate östrogenabhängiger Tumorzellen verringert werden. Einige Studien haben gezeigt, dass Tamoxifen eine stärkere Hemmwirkung als Tamoxifen hat, was ihm ein größeres Potenzial bei der Behandlung von Brustkrebs verleiht.
2. Verbessern Sie die CRISPR/Cas9-Aktivität
Zusätzlich zur Hemmung der Östrogenrezeptoraktivität wurde festgestellt, dass es auch die Aktivität des CRISPR/Cas9-Systems steigert. CRISPR/Cas9 ist eine Genbearbeitungstechnik, die durch die Einführung spezifischer DNA-Sequenzen bestimmte Positionen im Genom schneidet und repariert. Sein Zusatz kann die Schneideffizienz des CRISPR/Cas9-Systems erheblich verbessern und es in den Bereichen Gentherapie und Genbearbeitung breiter einsetzbar machen.
3. Kombinationskonsum mit anderen Arzneimitteln
Einige Studien legen nahe, dass es in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden kann, um die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern. Beispielsweise kann die Kombination von OHT- und Chemotherapeutika die Überlebensrate von Brustkrebspatientinnen deutlich verbessern. Darüber hinaus kann es auch in Kombination mit zielgerichteten Therapiemedikamenten (wie HER2-Hemmern) eingesetzt werden, um die Wirksamkeit der Behandlung weiter zu verbessern.
Synthesemethoden
Methode 1
Ausgangsmaterial: o-Nitrotoluol
O-Nitrotoluol reagiert mit Formaldehyd, Essigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid usw. unter Bildung von 4-Nitrophthaloylchlorid.
C6H5NEIN2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NEIN2+ HCl + CO2
Zwischen dem erzeugten 4-Nitrophthaloylchlorid und Ethanol wird eine Veresterungsreaktion durchgeführt, um 4-Nitrophthalsäureethylester herzustellen.
HOOC-C6H4-4-NEIN2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NEIN2OCH2CH3 + H2O
Führen Sie eine Reduktionsreaktion von Ethyl-4-nitrophthalat durch, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffgas und einem Katalysator, um Ethyl-4-aminophthalat zu erhalten.
HOOC-C6H4-4-NEIN2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reagieren Sie 4-Aminophthalsäureethylester mit Essigsäureanhydrid, Zinkchlorid usw., um 4-Hydroxyphthalsäureethylester herzustellen.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2OH
Reagieren Sie Ethyl-4-hydroxyphthalat mit Dimethylsulfoxid, Ammoniak usw., um 4-hydroxy-N-methylacetamid herzustellen.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Reagieren Sie 4-hydroxy-N-methylacetamid mit Natriumhydroxid, Wasser usw., um 4-Hydroxytamoxifen herzustellen.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Methode 2
Ausgangsmaterial: Naproxenacetat
Naproxenacetat reagiert mit Natriumhydroxid, Wasser usw. unter Bildung von Naproxenalkohol.
C19H19NEIN5 + NaOH + H2O → C19H19NEIN5 + NaOH
Reagieren Sie Naproxen mit Chlorwasserstoffgas oder einer Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung, um 4-Chlornaproxen herzustellen.
C19H19NEIN5 + HCl (g) → C19H19NEIN5 + NaCl
Reagieren Sie 4-Chlornaproxen mit Natriumhydroxid, Wasser usw., um 4-Hydroxynaproxen herzustellen.
C19H19NEIN5 + NaOH + H2O → C19H19NEIN5 + NaOH
Reagieren Sie 4-Hydroxynaproxen mit Triethylamin, Chlormethan usw., um es zu produzieren.
C19H19NEIN5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NEIN5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Beide oben genannten Methoden können synthetisieren4-Hydroxytamoxifen, aber jede Methode hat ihre eigenen Vor- und Nachteile. Methode 1 verwendet mehr Ausgangsmaterialien und Reaktionsschritte, erzeugt jedoch weniger Abfall während des Syntheseprozesses und ist umweltfreundlich; Methode 2 verwendet weniger Ausgangsmaterialien und Reaktionsschritte, aber der Syntheseprozess erzeugt mehr Abfall und ist weniger umweltfreundlich. Darüber hinaus unterscheiden sich auch die Reaktionsbedingungen und Betriebsabläufe der beiden Methoden. In der tatsächlichen Produktion können basierend auf der tatsächlichen Situation geeignete Methoden für die Synthese ausgewählt werden.
Andere Eigenschaften
Diese Verbindung ist ein aktiver Metabolit von Tamoxifen, was bedeutet, dass sie nach der Stoffwechselumwandlung von Tamoxifen gebildet wird. Es hat die Fähigkeit, an Östrogenrezeptoren (ER) und Östrogen-verwandte Rezeptoren (ERR) zu binden und so sowohl östrogene als auch anti-Wirkungen auszuüben. Es fungiert als selektiver Östrogenrezeptor-Antagonist mit einem IC50-Wert von 3,3 nM zur Hemmung der Bindung von 3H-Östradiol an Östrogenrezeptoren.
Darüber hinaus kann es das CRISPR/Cas9-System basierend auf ER-vermittelter Kerntranslokation induzieren. Es hat sich gezeigt, dass es inaktives Cas9 aktiviert, das durch Inteine verknüpft ist, und dadurch Off-Target-Effekte bei der CRISPR-vermittelten Genbearbeitung reduziert. In menschlichen Zellen veränderte bedingt aktiviertes Cas9 die genomischen Zielorte mit einer 25-{9}fach höheren Spezifität als Wildtyp-Cas9.
Aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus wird es häufig in der Brustkrebsforschung eingesetzt. Es ist oral wirksam und wurde auf seine potenziellen therapeutischen Wirkungen in verschiedenen biologischen Kontexten untersucht.
Zusammenfassend:4-Hydroxytamoxifenist ein vielseitiges SERM mit wichtigen Anwendungen in der wissenschaftlichen Forschung und potenziellen therapeutischen Anwendungen, insbesondere im Bereich der Brustkrebsbehandlung und der CRISPR/Cas9-basierten Genbearbeitung.
In den 1960er Jahren erlebte der Bereich der endokrinen Therapie eine Phase des Wandels. Mit der Entdeckung und Charakterisierung von Östrogenrezeptoren (ER) haben Wissenschaftler begonnen, nach Verbindungen zu suchen, die die ER-Aktivität gezielt regulieren können. In diesem Zusammenhang starteten Wissenschaftler der Pharmaabteilung von Imperial Chemical Industries (ICI) (später Teil von AstraZeneca) einen Plan zur Entwicklung einer neuen Verhütungspille, der unerwartet zur Entdeckung von Tamoxifen führte.
Im Jahr 1962 synthetisierte die ICI-Chemikerin Dora Richardson Tamoxifen (ursprünglich ICI-46474 genannt) als eines einer Reihe von Tristyrol-Derivaten. Das damalige Forschungsteam wurde vom Pharmakologen Arthur Walpole geleitet und hatte zunächst das Ziel, eine Antibabypille mit antiöstrogener Wirkung zu entwickeln. In Tierversuchen hat Tamoxifen jedoch eine hemmende Wirkung auf Östrogen gezeigt, zeigt aber gleichzeitig in bestimmten Geweben eine östrogenähnliche Aktivität – eine duale Eigenschaft, die später als selektive Östrogenrezeptormodulation (SERM) definiert wird.
Im Jahr 1967 wurde Tamoxifen erstmals zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen und markierte damit den Beginn einer neuen Ära der endokrinen Therapie von Brustkrebs. Zu diesem Zeitpunkt wusste die wissenschaftliche Gemeinschaft jedoch nur sehr wenig über den Wirkmechanismus und die metabolische Umwandlung von Tamoxifen. Es war die eingehende Untersuchung dieses Themas, die letztendlich zur Entdeckung und Charakterisierung von 4-Hydroxytamoxifen führte. Mit der immer weiter verbreiteten klinischen Anwendung von Tamoxifen haben Wissenschaftler begonnen, auf sein Stoffwechselverhalten im Körper zu achten.
In den frühen 1970er Jahren berichteten mehrere Forschungsgruppen unabhängig voneinander über die umfassende metabolische Umwandlung von Tamoxifen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren.
Im Jahr 1972 stellten Fromson et al. beschrieb erstmals systematisch den Stoffwechselweg von Tamoxifen im menschlichen Körper in der Zeitschrift Xenobiotica und stellte fest, dass das Medikament einem umfassenden Leberstoffwechsel unterliegt und dabei mehrere Metaboliten produziert. Aufgrund der damaligen Einschränkungen der Analysetechniken war es diesen frühen Studien jedoch nicht möglich, die Strukturen aller Metaboliten vollständig zu identifizieren.
Der Durchbruch gelang 1973, als das ICI-Wissenschaftlerteam unter der Leitung des Biochemikers M. J. unter der Leitung von Farrow mehrere hydroxylierte Metaboliten aus mit Tamoxifen behandeltem Urin von Ratten und Menschen isoliert und identifizierte, wobei damals fortschrittliche chromatographische und massenspektrometrische Analysemethoden zum Einsatz kamen. Unter ihnen zeigten Metaboliten mit 4-Hydroxylierung besonders starke chromatographische Peaks, was die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich zog.
1975–1977 war eine entscheidende Zeit für die Erforschung von 4-Hydroxytamoxifen. ICI-Wissenschaftler arbeiteten mit externen akademischen Einrichtungen zusammen, um letztendlich die chemische Struktur dieses wichtigen Metaboliten als 1-[4-(2-(Dimethylamino)ethoxy)phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-buten, abgekürzt als 4-Hydroxytamoxifen, zu bestimmen.
Zu den Meilensteinarbeiten in diesem Zeitraum gehören:
- Im Jahr 1975 demonstrierten Jordan und Prestwich erstmals in vitro-Experimenten die Bindungsfähigkeit von Tamoxifen-Metaboliten an Östrogenrezeptoren
- 1976 bestätigten Nicholson und Goldman die Position der Hydroxylgruppe an Position 4 des Benzolrings mithilfe der Kernspinresonanztechnologie
- Im Jahr 1977 entwickelten Fromson und Pearson eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographiemethode zur quantitativen Bestimmung von 4-Hydroxytamoxifen
„Die Entdeckung von 4-Hydroxytamoxifen hat uns zum ersten wirklichen Verständnis des Wirkungsmechanismus von Tamoxifen auf molekularer Ebene verholfen“, sagte der renommierte Pharmakologe V Craig Jordan zu dieser Entdeckung: „Es ist nicht nur ein Metabolit, sondern auch der Schlüssel zur Entschlüsselung des ER-Regulationsmechanismus.“
Aktuelle Forschung und zukünftige Richtungen
Widerstände überwinden:
Kombinationstherapien: Die Kombination von 4-OHT mit CDK4/6-Inhibitoren (z. B. Palbociclib) oder PI3K-Inhibitoren (z. B. Alpelisib) überwindet erworbene Resistenzen.
Epigenetische Ziele: HDAC-Inhibitoren (z. B. Vorinostat) stellen die 4-OHT-Empfindlichkeit in resistenten Zellen wieder her.
Neuartige Formulierungen:
Abgabe von Nanopartikeln: Liposomales 4-OHT fördert die Tumoransammlung und reduziert die systemische Toxizität.
Topisches Gel: Afimoxifen-Gel (0,25 %) ist vielversprechend für die lokalisierte Behandlung von Duktalkarzinomen in situ (DCIS).
Biomarker-Entwicklung:
Genomische Signaturen: ER/ER-Verhältnisse und PI3K-Signalwegmutationen sagen die 4-OHT-Reaktionsfähigkeit voraus.
Flüssigbiopsien: Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) überwacht Resistenzmutationen während der Therapie.
Klinische Studien:
Phase III: Die MONARCH-E-Studie untersucht Abemaciclib + 4-OHT bei ER+/HER2−-Brustkrebs im Frühstadium-.
Phase II: NCT04567518 untersucht topisches 4-OHT zur Behandlung von Gynäkomastie bei Prostatakrebspatienten unter Androgenentzugstherapie.
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