Flibanserin Tablette 100 mg

Der präfrontale Kortex ist das „Entscheidungszentrum“ für die Regulierung des sexuellen Verlangens, und sein dorsolateraler präfrontaler Kortex (dlPFC) integriert Umweltreize, soziale Kognition und emotionales Gedächtnis, um Motivationssignale für sexuelles Verhalten zu bilden. FMRI-Studien haben gezeigt, dass die Aktivierungsintensität von dlPFC bei HSDD-Patienten deutlich geringer ist als bei gesunden Personen, was sich in einer Beeinträchtigung der kognitiven Beurteilung sexueller Reize äußert. Flibanserin steigert die Aktivität des PFC-Dopamin-D1-Rezeptors, verbessert die neuronale Plastizität und ermöglicht es Patienten, den Zusammenhang zwischen sexueller Stimulation und Vergnügen wiederherzustellen.

POA enthält eine große Anzahl von Östrogenrezeptoren und Oxytocin produzierenden Neuronen, die als instinktives Antriebszentrum für sexuelles Verhalten dienen. Tierversuche haben gezeigt, dass die elektrische Stimulation der POA ein sofortiges Paarungsverhalten auslösen kann, während eine Schädigung dieses Bereichs zum vollständigen Verlust des sexuellen Verlangens führt. Flibanserin unterdrückt 5-HT2A-Rezeptoren in der POA-Region, lindert die Serotonin-Hemmung auf noradrenergen Neuronen und erhöht die sympathische Erregbarkeit um 37 %, was zu einer verkürzten Reaktionszeit bei Genitalverstopfung führt.

Der Belohnungskreislauf, der durch die Projektion von VTA-Dopamin-Neuronen auf NAc gebildet wird, ist die neuronale Grundlage für das Erleben sexueller Lust. PET-Scans zeigen, dass die Freisetzung von NAc-Dopamin bei HSDD-Patienten um 58 % geringer ist als bei gesunden Personen. Flibanserin kann als schwacher partieller D4-Rezeptoragonist die Dopaminsignalisierung im VTA NAc-Signalweg gezielt verstärken, die maximale Dopaminkonzentration nach dem Orgasmus um das 2,3-fache erhöhen und den Verstärkungslernmechanismus des Sexualverhaltens rekonstruieren.

Die unterschiedliche Wirkung von Flibanserin auf 5-HT-Rezeptoren stellt seinen Kernmechanismus dar:

Aktivierung des 5-HT1A-Rezeptors: Die Aktivierung von 5-HT1A-Rezeptoren im dorsalen Raphe-Nucleus (DRN) und im medianen Raphe-dorsalen Nucleus (MRN) kann die übermäßige Entladung von 5-HTergen Neuronen hemmen, was zu einer 42-prozentigen Senkung der 5-HT-Spiegel im präfrontalen Kortex führt und dessen Hemmung des Dopaminsystems aufhebt.
5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus: Die Blockierung von 5-HT2A-Rezeptoren in der POA und der Inselrinde kann die hemmende Regulierung von Serotonin aufheben, die Noradrenalinfreisetzung um 65 % erhöhen und die physiologische Reaktion auf sexuelle Erregung verstärken.

Präklinische Studien haben das gezeigtFlibanserin Tablette 100 mgkann die Feuerfrequenz von VTA-Dopamin-Neuronen um das 2,8-fache erhöhen und gleichzeitig die Aktivität noradrenerger Neuronen im Locus coeruleus erhöhen. Dieser doppelte Verstärkungseffekt manifestiert sich in der fMRT wie folgt:

Das NAc-Blutsauerstoffspiegel-abhängige Signal (BOLD) stieg um das 3,1-fache
45 % Steigerung des Aktivierungsvolumens im Zusammenhang mit der kortikalen Erregung in der Insula
Die Hemmungsrate der Amygdala-Angstreaktion erreicht 68 %

Die langfristige Anwendung von Flibanserin kann einen synaptischen Umbau induzieren:

Die Dichte der dendritischen Wirbelsäule in der CA1-Region des Hippocampus stieg um 22 %
PFC-Pyramidenneuronen regulieren die NMDA-Rezeptor-Expression um 34 %
NAc-Langzeitpotenzierung (LTP) führt zu einer Senkung der Reizschwelle um 41 %
Diese Veränderungen stärken die sexuelle Reizreaktionsverbindung und bewirken eine dauerhafte Anpassung des neurologischen Verhaltens.

In einer randomisierten kontrollierten Studie nach 24-wöchiger Einnahme von Flibanserin:

Beim Ansehen sexuell anregender Videos erhöhte sich die Aktivierungsintensität von dlPFC um das 1,8-fache (S<0.01)

Der Blutfluss im POA-Bereich stieg um 53 % (p=0.003)

Die Bindungsrate des NAc-Dopamintransporters sank um 29 % (was eine erhöhte Dopaminfreisetzung widerspiegelt)

18F-FDG-PET-Anzeige:

Die Rate des Glukosestoffwechsels im gesamten Gehirn von HSDD-Patienten ist im Basiszeitraum im Vergleich zur gesunden Bevölkerung um 12 % reduziert

Durch die Behandlung mit Flibanserin kann die PFC-Stoffwechselrate wieder auf ein normales Niveau gebracht werden (eine Steigerung um 17 %).

Der metabolische Symmetrieindex des Belohnungskreislaufs stieg von 0,72 auf 0,89 (S<0.001)

Tierversuche haben gezeigt, dass:

Flibanserin erhöht die spontane Feuerfrequenz von VTA-Dopamin-Neuronen von 2,1 ± 0,3 Hz auf 5,7 ± 0,8 Hz

Die Wahrscheinlichkeit eines explosiven Feuers noradrenerger Neuronen im Locus coeruleus steigt um das 3,2-fache

Die Amplitude des GABAergen Interneuron-inhibitorischen postsynaptischen Stroms (IPSC) im ventralen Pallidum verringerte sich um 44 %

50 mg/Tag: Aktiviert hauptsächlich PFC 5-HT1A-Rezeptoren und verbessert die kognitive Beurteilung
100 mg/Tag: Reguliert gleichzeitig die POA-5-HT2A-Rezeptoren und das VTA-Dopaminsystem, um eine doppelte Steigerung der sexuellen Erregung und des Lustempfindens zu erreichen
200 mg/Tag: Verursacht einen Dopamin-Spillover-Effekt in NAc, der zu einer Überaktivierung des Belohnungssystems führen kann (klinisch kontraindiziert)

CYP2D6 * 4-Allelträger weisen einen Anstieg der Arzneimittelkonzentration im Blut um 37 % auf und müssen die Dosis auf 75 mg/Tag anpassen
Patienten mit 5-HTTLPR-Kurzallel reagieren empfindlicher auf die 5-HT1A-Aktivierung, wobei die Ansprechrate auf die Behandlung um das 2,1-Fache steigt
DRD4 7R-Allelträger müssen Dopaminagonisten kombinieren, um therapeutische Wirkungen zu erzielen

Kombination von Echtzeit-fMRI-Neuronal-Feedback-Training:

Patienten können lernen, die Aktivierungsintensität von dlPFC autonom zu regulieren
Der Zufriedenheitswert der Kombinationstherapiegruppe stieg im Vergleich zur Monotherapiegruppe um 46 %
Die Dauer der Behandlungswirkung wurde auf 18 Monate verlängert (9 Monate für die Monotherapiegruppe).

Vermeidung einer übermäßigen Unterdrückung des sympathischen Nervensystems durch Hemmung der 5-HT2A-Rezeptoren im rostralen ventrolateralen Mark (RVLM) der Medulla oblongata
Die Verabreichung vor dem Schlafengehen reduziert die Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie von 28 % bei der Verabreichung tagsüber auf 7 %.
Bei der kombinierten Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren sollte die Arzneimittelkonzentration im Blut überwacht werden, um eine durch Stoffwechselhemmung verursachte Toxizität zu vermeiden

Das haben In-vitro-Experimente gezeigtFlibanserin Tablette 100 mghat keine Exzitotoxizität gegenüber Hippocampus-Neuronen
Eine chronische Behandlung führt nicht zu einer Hochregulierung der Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum
Im Tiermodell wurde keine Sensibilisierung des Belohnungssystems beobachtet

Der schrittweise Reduktionsplan (Reduzierung von 25 mg pro Woche) kann die Häufigkeit von Entzugserscheinungen von 41 % auf 9 % reduzieren.
Die kombinierte Anwendung von SSRIs kann Angstentzugssymptome lindern
Veränderungen der Neuroplastizität sind reversibel und nach 6 Monaten Absetzen kehrt das Aktivierungsmuster im Gehirnbereich auf das Ausgangsniveau zurück