Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ist einer der erfahrensten Hersteller und Lieferanten von Abaloparatid-Tabletten in China. Willkommen beim Großhandel mit hochwertigen Abaloparatid-Tabletten zum Verkauf hier in unserer Fabrik. Guter Service und angemessener Preis sind verfügbar.
DerAbaloparatid-Tabletteist ein synthetisches Peptid-basiertes Medikament, das als ähnliche Substanz wie das Parathormon-verwandte Protein (PTHrP) wirkt und zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt wird. Sein Mechanismus beinhaltet die selektive Aktivierung des osteogenen Signalwegs des Parathormon-1-Rezeptors (PTH1R), wodurch die Knochenbildung gefördert, die Knochendichte und -stärke erhöht und das Risiko von Frakturen verringert werden. Dieses Medikament ist für Frauen nach der Menopause und männliche Patienten mit hohem Frakturrisiko und Osteoporose geeignet. Es wird einmal täglich oral eingenommen. Im Vergleich zu herkömmlichen Injektionsformen (wie der subkutanen Injektion von Abaloparatid) verbessern die Tabletten die Bequemlichkeit der Medikamentenverabreichung. Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Schwindel, Übelkeit, Herzklopfen und Hyperkalzämie. Eine Überwachung des Kalziumspiegels im Blut ist erforderlich. Zu den Kontraindikationen zählen bösartige Knochenerkrankungen, eine abnormale Nebenschilddrüsenfunktion und Allergien gegen die Inhaltsstoffe.
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COA für Abaloparatid
Grundlegende Informationen und Entwicklungshintergrund des Arzneimittels
Es handelt sich um ein künstlich synthetisiertes Polypeptid mit 34-Aminosäuren-und gehört zum Analogon des Parathormon-verwandten Proteins (PTHrP). Es aktiviert selektiv den Parathormon-Typ-1-Rezeptor (PTH1R), um den Knochenstoffwechsel zu regulieren und die Knochenbildung zu fördern, und wird hauptsächlich zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose eingesetzt.
Dieses Medikament wurde ursprünglich von der französischen Ipsen Pharmaceutical Company entwickelt und zur Entwicklung an die amerikanische Radius Health Biopharmaceutical Company lizenziert. Es wurde am 28. April 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Vermarktung zugelassen und wird unter dem Handelsnamen Tymlos verkauft.
Herstellungsprozess und Kerntechnologie
Peptidsynthesemethode
Bei der Herstellung werden hauptsächlich die Festphasenfragmentkondensationsmethode oder die sequentielle Synthesemethode verwendet. Das Festphasen-Fragmentkondensationsverfahren erfordert die Verbindung der Peptidharzfragmente, weist jedoch die Probleme eines komplexen Prozesses und hoher Kosten auf. Bei der sequentiellen Synthesemethode wird Aminoharz als Träger verwendet, die geschützten Aminosäuren vom C--Terminus nacheinander an den N--Terminus gekoppelt und schließlich Abaloparatidharz erhalten. Bei dieser Methode kommen Boc- und Fmoc-Schutzgruppen zum Einsatz und das Verfahren ist einfach, mit einer Gesamtausbeute von über 50 % und einer Reinheit von über 98 %.
Wichtige Prozessschritte
Kopplungsreaktion:Die geschützten Aminosäuren werden über Kondensationsreagenzien (wie DIC, DCC) und Aktivierungsreagenzien (wie HOBt, HOAt) an das Harz oder Peptidharz gekoppelt. Das Molverhältnis beträgt vorzugsweise 1,2–6:1 und die Reaktionszeit beträgt 60–300 Minuten.
Entschützung:Die N-terminale Fmoc-Schutzgruppe wird mit einer Mischung aus Piperidin/DMF innerhalb von 10–60 Minuten entfernt.
Acidolyse und Reinigung:Das Harz wird mit einer gemischten Acidolyselösung wie Trifluoressigsäure (TFA) azidolysiert und anschließend durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gereinigt, wodurch letztendlich eine hohe Reinheit erhalten wird.
Qualitätskontrolle
Während des Herstellungsprozesses muss der Gehalt an Verunreinigungen streng kontrolliert werden. Die Gesamtverunreinigung sollte weniger als 2,0 % und die Einzelverunreinigung weniger als 0,15 % betragen. Nach der Reinigung muss das Produkt einem Essigsäuresalzaustausch unterzogen und durch Gefriertrocknung gewonnen werden, um das Endprodukt zu erhalten.
Herausforderungen bei der Formulierungsentwicklung und -produktion
Entwicklung von Tablets
Die ursprüngliche Formulierung ist eine subkutane Injektion. Bei der Entwicklung von Tabletten müssen Aspekte wie die Stabilität des Peptids im Magen-Darm-Trakt, die Bioverfügbarkeit und der First-{1}Pass-Effekt berücksichtigt werden. Zu den Forschungsschwerpunkten gehören derzeit:
Stabilisator-Screening:Durch die Zugabe von Zuckern (wie Mannitol), Aminosäuren oder Polymeren (wie Hydroxypropylmethylcellulose) kann die Stabilität des Peptids verbessert werden.
Optimierung des Formulierungsprozesses:Der Einsatz von Trockengranulierung, Gefriertrocknung usw. kann die Zerfallsleistung und Löslichkeit der Tabletten verbessern.
Beschichtungstechnologie:Durch die Filmbeschichtung kann die Freisetzungsrate des Arzneimittels kontrolliert werden, wodurch Magen-Darm-Reizungen reduziert werden.
Produktionsausrüstung und -bedingungen
Syntheseausrüstung:Es sind große -Instrumente für die Peptidsynthese sowie importierte HPLC-Analyse- und Vorbereitungsgeräte erforderlich.
Sauberes Labor:Ein sauberes Labor, das den GMP-Standards entspricht, um eine aseptische Produktionsumgebung sicherzustellen.
Lagerung bei niedrigen-Temperaturen:Rohstoffe müssen bei -20 Grad gefriergetrocknet und an einem dunklen Ort gelagert werden, um eine Zersetzung zu verhindern.
Formulierungsinnovation
Zusätzlich zu Tabletten werden derzeit neue Formulierungen wie transdermale Pflaster und langwirksame Injektionspräparate entwickelt, um die Compliance der Patienten und die Wirksamkeit der Behandlung weiter zu verbessern.
Kombinationstherapie
Die kombinierte Anwendung mit anti-resorptiven Arzneimitteln (wie Bisphosphonaten, Denosumab) kann gleichzeitig die Knochenresorption hemmen und die Knochenbildung fördern, was eine neue Strategie für die Behandlung von Osteoporose darstellt.
Indikationserweiterung
Neben postmenopausaler Osteoporose wird auch deren Potenzial bei männlicher Osteoporose, Glukokortikoid--induzierter Osteoporose usw. untersucht.
Molekulare Struktur und chemische Eigenschaften
Es handelt sich um ein aus 34 Aminosäuren bestehendes Polypeptid mit der Summenformel C₁₇₄H₃₀₀N₅₆O₄₉ und einem Molekulargewicht von etwa 3960,59 g/mol. Seine Aminosäuresequenz ist der des natürlichen Parathormon-verwandten Proteins (PTHrP) sehr ähnlich, aber durch die Optimierung von Schlüsselregionen wurde seine Selektivität für den PTH1-Rezeptor (PTHR1) deutlich erhöht. Dieser selektive Aktivierungsmechanismus kann den Signalweg des Knochenstoffwechsels präziser regulieren und die Nebenwirkungen auf Nicht-Knochengewebe reduzieren.
Physikalische und chemische Eigenschaften
Aussehen und Löslichkeit
Aussehen: Weißes bis cremefarbenes festes Pulver
Löslichkeit:
Löslichkeit in Wasser größer oder gleich 100 mg/ml (25,25 mM)
Die Löslichkeit in Dimethylsulfoxid (DMSO) beträgt 25 mg/ml (zur Auflösung ist Ultraschallunterstützung erforderlich)
Stabilität und Lagerbedingungen
Es muss bei -20 Grad gefriergetrocknet und an einem dunklen Ort gelagert werden, um eine Zersetzung zu verhindern.
Hygroskopizität: DMSO kann die Löslichkeit beeinträchtigen. Es wird empfohlen, frisch geöffnetes Lösungsmittel zu verwenden.
Pharmakologischer Mechanismus
Aktivierung des Gs/cAMP-Signalwegs
NachAbaloparatid-Tablettebindet an PTHR1 und fördert die Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) durch Aktivierung des Gs-Proteins, wodurch die Proliferation, Differenzierung und Knochenmatrixmineralisierung von Osteoblasten reguliert wird. Dieser Prozess äußerte sich im Tierversuch in einer Zunahme der Trabekelknochendicke und einer Stärkung der kortikalen Knochenstruktur.
Verbesserung der -Verhaftungsrekrutierung
Dieses Medikament fördert auch die Rekrutierung des -Arrestin-Proteins, das an der Desensibilisierung des Rezeptors und der intrazellulären Signalregulation beteiligt ist und einen dualen Regulierungsmechanismus bildet. Diese Eigenschaft ermöglicht eine effiziente Stimulation der Knochenbildung bei niedrigen Dosen und verringert gleichzeitig das Risiko einer Hyperkalzämie.
Regulierung des Gleichgewichts des Knochenstoffwechsels
Im Vergleich zu Teriparatid hat es eine schwächere stimulierende Wirkung auf die Knochenresorption und kann die Knochenbildung gezielter fördern, wodurch die Knochendichte erhöht und gleichzeitig Schäden an der Knochenmikrostruktur reduziert werden.
Klinische Anwendungseigenschaften
Indikationen und Verwendung
Es ist zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen, insbesondere für Patienten mit einem hohen Risiko für Frakturen oder solche, bei denen andere Therapien wirkungslos sind.
Die empfohlene Dosis der subkutanen Injektionsformulierung (Tymlos®) beträgt 80 µg/Tag und es ist notwendig, den Dosierungsplan strikt einzuhalten, um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten.
Bei der Entwicklung von Tabletten müssen Probleme wie die Stabilität des Peptids im Magen-Darm-Trakt, die Bioverfügbarkeit und der First-{0}}Pass-Effekt gelöst werden. Es befindet sich derzeit im Forschungsstadium.
Sicherheit und Nebenwirkungen
Kardiovaskuläre Sicherheit: Klinische Studien haben dies bestätigtAbaloparatid-Tabletteerhöht nicht das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse (MACE) oder Herzversagen, kann jedoch zu einer vorübergehenden Beschleunigung der Herzfrequenz und einem leichten Abfall des Blutdrucks führen.
Knochentumorrisiko: Tierversuche zeigen, dass die langfristige Anwendung hoher Dosen (mehr als oder gleich 10 µg/kg/Tag) die Inzidenz von Osteosarkomen erhöhen kann, die Relevanz für den Menschen ist jedoch noch nicht klar.
Häufige Nebenwirkungen: Rötung an der Injektionsstelle (12 %), Kopfschmerzen (8 %), Übelkeit (5 %), meist mild und reversibel.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die aufeinanderfolgende Anwendung mit Bisphosphonat-Medikamenten (wie Alendronat) kann die Wirksamkeit verlängern und das Risiko von Frakturen verringern.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit antiosteoklastischen Arzneimitteln (wie Denosumab), da diese die knochenbildungsstimulierende Wirkung abschwächen können.
Herausforderungen in Forschung und Produktion
Komplexität des Syntheseprozesses
Die Festphasen-Fragmentkopplungsmethode erfordert die Verbindung mehrerer Peptidharzfragmente, aber der Gefriertrocknungsprozess und die Verwendung teurer Harze (z. B. 2-CTC-Harz) führen zu hohen Kosten.
Eine einstufige Synthesemethode kann die Gesamtausbeute auf über 50 % und die Reinheit auf 98 % steigern, indem Schutzgruppen und Kopplungsreagenzien optimiert werden, die Prozessschritte sind jedoch umständlich.
Anforderungen an die Formulierungsoptimierung
Die aktuelle Injektionsformulierung weist Probleme auf, wie z. B. Unannehmlichkeiten in der Anwendung und geringe Patientencompliance. Bei der Entwicklung von Tablets müssen folgende Probleme gelöst werden:
Stabilisator-Screening: Fügen Sie Zucker (wie Mannitol), Aminosäuren oder Polymere (wie Hydroxypropylmethylcellulose) hinzu, um die Stabilität des Peptids zu verbessern.
Optimierung des Formulierungsprozesses: Verwenden Sie Trockengranulierung, Gefriertrocknung usw., um die Zerfallsleistung und Löslichkeit der Tabletten zu verbessern.
Beschichtungstechnologie: Verwenden Sie eine Filmbeschichtung, um die Freisetzungsrate des Arzneimittels zu kontrollieren und Magen-Darm-Reizungen zu reduzieren. Aloparatid verfügt aufgrund seiner höheren Knochensyntheseaktivität und geringeren Inzidenz von Hyperkalzämie über einen differenzierten Wettbewerbsvorteil.
Mögliche Anwendung des Produkts zur Prävention und Behandlung von krebsbedingtem Knochenschwund
Derzeit weist die Anwendung in diesem Bereich noch viele Einschränkungen auf: Erstens mangelt es an groß angelegten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studiendaten, was zu unzureichenden evidenzbasierten medizinischen Beweisen für die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels führt; Zweitens ist das kombinierte Medikamentenschema mit Antitumormedikamenten nicht geklärt, und der Mechanismus der Arzneimittelwechselwirkung muss weiter geklärt werden. Drittens wurden die Unterschiede in der Anwendbarkeit bei Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten wie Tumoren des hämatologischen Systems und Lungenkrebs nicht definiert.
Zukünftige Forschungsrichtungen müssen sich auf drei Aspekte konzentrieren: Durchführung klinischer Studien mit großen -Stichproben, um die Wirksamkeit des Arzneimittels bei verschiedenen Tumorarten zu überprüfen; Erforschung sequenzieller Therapieschemata für „Knochenbildung fördernde Medikamente + antiresorptive Medikamente“; Entwicklung individueller Medikationsstrategien und Formulierung präziser Behandlungspläne auf der Grundlage der Tumorstadien und Knochenstoffwechselindikatoren der Patienten.
FAQ
Wofür wird es verwendet?
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Abaloparatid-Injektion wird zur Behandlung von Osteoporose (Zustand, bei dem die Knochen dünn und schwach werden und leicht brechen) bei Frauen angewendet, die sich in den Wechseljahren („Veränderung im Leben“, Ende der Menstruation) befinden und bei denen ein hohes Risiko für Frakturen (Knochenbrüche) besteht (Fraktur aufgrund von Osteoporose oder mehreren Risikofaktoren in der Vorgeschichte).
Wie lange kannst du es aushalten?
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Sie werden das Medikament wahrscheinlich so lange einnehmen, wie es Ihre Osteoporose lindert und Sie keine Nebenwirkungen haben. Sie können Tymlos jedoch maximal einnehmenbis zu 2 Jahre. Es ist nicht bekannt, ob das Medikament sicher ist oder bei Menschen, die es länger als zwei Jahre einnehmen, gut wirkt, da es nicht untersucht wurde.
Welche Risiken birgt die Einnahme?
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Zu den mit der Verwendung verbundenen Nebenwirkungen können unter anderem die folgenden gehören:Hyperkalziurie, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Müdigkeit, Oberbauchschmerzen, Schwindel.
Ist es besser als Teriparatid?
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Das Produkt, ein neuartiges synthetisches Analogon des mit dem menschlichen Parathormon verwandten Peptids,scheint eine bessere Wirksamkeit und Sicherheit zu haben als Teriparatid, das den gleichen Wirkmechanismus hat.
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