DerAbaloparatid -Tabletteist ein synthetisches Arzneimittel auf Peptidbasis, das als ähnliche Substanz wie Parathyroid-Hormon-verwandtes Protein (PTHRP) fungiert und zur Behandlung von Osteoporose verwendet wird. Sein Mechanismus beinhaltet selektiv den osteogenen Weg des Parathyroidhormon -1 -Rezeptors (PTH1R), die Förderung der Knochenbildung, die Erhöhung der Knochendichte und -festigkeit und die Verringerung des Frakturenrisikos.
Dieses Medikament ist für Frauen nach der Menopause und männliche Patienten mit hohem Risiko mit hohem Risiko und Osteoporose geeignet. Es wird einmal am Tag oral eingenommen. Im Vergleich zu herkömmlichen Injektionsformen (z. B. subkutane Abaloparatid -Injektion) verbessern die Tabletten die Bequemlichkeit der Verabreichung von Medikamenten. Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit, Herzkalpitationen und Hyperkalzämie, und die Überwachung des Blutkalziumspiegels ist erforderlich. Kontraindikationen umfassen Knochenbemerkrankungen, abnormale Parathyroidfunktion und Allergien gegen die Zutaten.
Das Abaloparatid-Tablet überwindet das Problem der niedrigen oralen Bioverfügbarkeit durch innovative Abgabetechnologien (wie osmotische Enhancer), was es zu einer wichtigen Option für die Behandlung von Osteoporose macht, insbesondere für Patienten, die gegenüber Injektionen und Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, nicht toleriert werden.
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Abaloparatidpulver COA
Grundlegende Informationen und Entwicklungshintergrund des Arzneimittels
Abaloparatid (Abaloparatid) ist ein 34-Aminosäure-Polypeptid, das künstlich synthetisiert ist und zum Analogon des Parathyroidhormon-verwandtes Protein (PTHRP) gehört. Es aktiviert selektiv den Parathyroid-Hormontyp-1-Rezeptor (PTH1R), um den Knochenstoffwechsel zu regulieren und die Knochenbildung zu fördern. Dieses Medikament wurde ursprünglich vom französischen Ipsen Pharmaceutical Company entwickelt und für die Entwicklung des American Radius Health Biopharmaceutical Company lizenziert. Es wurde am 28. April 2017 von der US -amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Vermarktung zugelassen und unter dem Handelsnamen Tymlos® verkauft.
Herstellungsprozess und Kerntechnologie
Peptidsynthesemethode
Die Herstellung von Abaloparatid übernimmt hauptsächlich die Kondensationsmethode für Festphasenfragment oder die sequentielle Synthesemethode. Für die Kondensationsmethode mit Festphasenfragment müssen die Peptidharzfragmente verbinden, aber die Probleme des komplexen Prozesses und hohen Kosten aufweist. Die sequentielle Synthesemethode verwendet Aminoharz als Träger, wodurch die geschützten Aminosäuren vom C-Terminus zum N-Terminus eins nacheinander gekoppelt werden und schließlich Abaloparatidharz erhalten. Diese Methode verwendet BOC- und FMOC -Schutzgruppen, und der Prozess ist einfach, mit einer Gesamtausbeute von über 50% und einer Reinheit von über 98%.
Schlüsselprozessschritte
Kopplungsreaktion:Die geschützten Aminosäuren sind mit dem Harz oder dem Peptidharz durch kondensierende Reagenzien (wie DIC, DCC) und aktivierende Reagenzien (wie HOBT, HOAT) gekoppelt. Das Molverhältnis beträgt vorzugsweise 1,2-6: 1 und die Reaktionszeit 60-300 Minuten.
Entschützung:Die N-terminale FMOC-Schutzgruppe wird unter Verwendung einer Mischung aus Piperidin/DMF mit einer Zeit von 10 bis 60 Minuten entfernt.
Acidolyse und Reinigung:Das Harz wird säurarisch unter Verwendung einer gemischten Acidolyse-Lösung wie Trifluoressigsäure (TFA) und dann durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) gereinigt, wodurch letztendlich hohe Puritätsabaloparatid erhält.
Qualitätskontrolle
Während des Herstellungsprozesses muss der Gehalt an Verunreinigungen streng kontrolliert werden. Die Gesamtverunreinigung sollte weniger als 2,0%betragen, und die Einzelverunreinigung sollte weniger als 0,15%betragen. Nach der Reinigung muss das Produkt Essigsäuresalz-Ersatz unterziehen und durch Gefriertrocknen erhalten werden, um das Endprodukt zu erhalten.
Herausforderungen in der Formulierungentwicklung und -produktion
Entwicklung von Tablets
Die ursprüngliche Formulierung von Abaloparatid ist eine subkutane Injektion. Die Entwicklung von Tablets muss Probleme wie die Stabilität des Peptids im Magen-Darm-Trakt, die Bioverfügbarkeit und den Erstpass-Effekt behandeln. Derzeit umfasst der Forschungsfokus:
Stabilisator -Screening:Durch Zugabe von Zuckern (wie Mannitol), Aminosäuren oder Polymeren (wie Hydroxypropylmethylcellulose) kann die Stabilität des Peptids verbessert werden.
Formulierungsprozessoptimierung:Die Verwendung von trockener Granulation, Gefriertrocknung usw. kann die Zerfallsleistung und Löslichkeit der Tabletten verbessern.
Beschichtungstechnologie:Durch die Filmbeschichtung kann die Freisetzungsrate des Arzneimittels kontrolliert werden, was die Magen -Darm -Reizung verringert.
Produktionsausrüstung und -bedingungen
Syntheseausrüstung:Es sind große Peptid-Synthese-Instrumente, importierte HPLC-Analysen und Vorbereitungsgeräte erforderlich.
Sauberes Labor:Ein sauberes Labor, das GMP -Standards entspricht, um die aseptische Produktionsumgebung zu gewährleisten.
Low-Temperaturspeicher:Rohstoffe müssen mit -20 Grad gefriergetrocknet und an einem dunklen Ort aufbewahrt werden, um eine Verschlechterung zu verhindern.
Geistiges Eigentum und Marktwettbewerb
Patentlayout
Das Kernpatent von Abaloparatid deckt seine Aminosäuresequenz, die Präparationsmethode und die Anwendung ab. Zum Beispiel meldet das US-Patent no . 6921750 die Synthesemethode unter Verwendung des BOC-Prozesses, während das chinesische Patent CN201510136475.8 die Kondensationsmethode für Festphasen-Fragment-Kondensation offenlegt. Die Patentechnologie der One-Step-Synthesemethode verbessert die Präparatwirkungsgrad und Reinheit weiter.
Marktwettbewerbslandschaft
Original -Arzneimittelunternehmen: Radius Health hält die globalen Patentrechte für Abaloparatid und fördert seinen Vermarktungsprozess durch Partnerschaften mit Partnern.
Generika -Arzneimittelunternehmen: Viele Unternehmen haben Forschungsarbeiten zur generischen Formulierung von Abaloparatid durchgeführt, müssen jedoch Patentbarrieren und technischen Herausforderungen stellen.
Alternative Therapien: Teriparatid (Teriparatid) als ähnliches Medikament hat einen bestimmten Marktanteil genommen, aber Abaloparatid hat aufgrund seiner höheren Knochensyntheseaktivität und einer geringeren Inzidenz von Hyperkalzämie einen differenzierten Wettbewerbsvorteil.
Zukünftige Aussichten und Forschungstrends
Formulierunginnovation
Zusätzlich zu Tablets werden neue Formulierungen wie transdermale Patches und lang wirkende Injektionswerte von Abaloparatid entwickelt, um die Einhaltung der Patienten und die Wirksamkeit der Behandlung weiter zu verbessern.
Kombinationstherapie
Die kombinierte Verwendung mit anti-resorptiven Arzneimitteln (wie Bisphosphonaten, Denosumab) kann gleichzeitig die Knochenresorption hemmen und die Knochenbildung fördern, was eine neue Strategie für die Behandlung von Osteoporose liefert.
Indikationsausdehnung
Zusätzlich zur Osteoporose nach der Menopause wird das Potenzial von Abaloparatid bei männlicher Osteoporose, Glukokortikoid-induzierter Osteoporose usw. untersucht.
Molekülstruktur und chemische Eigenschaften
Abaloparatid ist ein Polypeptid, das aus 34 Aminosäuren besteht, mit der molekularen Formel C₁₇₄h₃₀₀n₅₆o₄₉ und einem Molekulargewicht von ungefähr 3960,59 g/mol. Seine Aminosäuresequenz ist der des natürlichen Parathyroidhormon-Proteins (PTHRP) sehr ähnlich, aber durch die Optimierung von Schlüsselregionen wurde seine Selektivität für den PTH1-Rezeptor (PTHR1) signifikant verbessert. Dieser selektive Aktivierungsmechanismus kann den Signalweg des Knochenstoffstoffs genauer regulieren und die Nebenwirkungen auf Nicht-Knochen-Gewebe verringern.
Physikalische und chemische Eigenschaften
Aussehen und Löslichkeit
Aussehen: weiß bis nicht weißes festes Pulver
Löslichkeit:
Löslichkeit im Wasser größer oder gleich 100 mg/ml (25,25 mm)
Die Löslichkeit in Dimethylsulfoxid (DMSO) beträgt 25 mg/ml (erfordert Ultraschallunterstützung für die Auflösung)
Stabilitäts- und Speicherbedingungen
Es muss mit -20 Grad gefriert und an einem dunklen Ort aufbewahrt werden, um eine Verschlechterung zu verhindern.
Hygroskopizität: DMSO kann die Löslichkeit beeinflussen, und es wird empfohlen, frisch geöffnetes Lösungsmittel zu verwenden.
Pharmakologischer Mechanismus
Aktivierung des GS/CAMP -Signalwegs
NachAbaloparatid -TabletteBindend an pthr1 fördert es die Erzeugung von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) durch Aktivierung des GS -Proteins und reguliert damit die Osteoblasten -Proliferation, Differenzierung und Knochenmatrixmineralisierung. Dieser Prozess manifestiert sich als Zunahme der Trabekelknochendicke und der Stärkung der kortikalen Knochenstruktur in tierischen Experimenten.
Verbesserung der Rekrutierung von -aRestin
Dieses Medikament fördert auch die Rekrutierung von -arrestin -Protein, die an der Rezeptor -Desensibilisierung und der intrazellulären Signalregulation beteiligt ist und einen doppelten regulatorischen Mechanismus bildet. Dieses Merkmal ermöglicht es, bei niedrigen Dosen eine effiziente Stimulation der Knochenbildung zu erreichen und gleichzeitig das Risiko einer Hyperkalzämie zu verringern.
Regulierung des Gleichgewichts des Knochenstoffwechsels
Im Vergleich zu Teriparatid hat Abaloparatid eine schwächere stimulierende Wirkung auf die Knochenresorption und kann die Knochenbildung genauer fördern, wodurch die Knochendichte erhöht wird und gleichzeitig die Schädigung der Knochenmikrostruktur verringert.
Klinische Anwendungseigenschaften
Indikationen und Nutzung
Es ist für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen, insbesondere für Patienten mit einem hohen Frakturenrisiko oder für diejenigen, die für andere Therapien ineffektiv sind.
Die empfohlene Dosis der subkutanen Injektionsformulierung (TYMLOS®) beträgt 80 ug/Tag, und es ist notwendig, den Dosierungsplan streng zu befolgen, um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten.
Die Entwicklung von Tabletten muss Probleme wie die Stabilität des Peptids im Magen-Darm-Trakt, die Bioverfügbarkeit und den Erstpass-Effekt lösen. Es befindet sich derzeit in der Forschungsphase.
Sicherheit und Nebenwirkungen
Kardiovaskuläre Sicherheit: Klinische Studien haben bestätigt, dass Abaloparatid nicht das Risiko von schwerwiegenden kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen (MACE) oder Herzinsuffizienz erhöht, sondern eine transiente Herzfrequenzbeschleunigung und eine geringfügige Abnahme des Blutdrucks verursachen kann.
Knochentumorrisiko: Tierversuche zeigen, dass die langfristige Verwendung hoher Dosen (größer oder gleich 10 ug/kg/Tag) die Inzidenz von Osteosarkom erhöhen kann, aber die menschliche Relevanz ist noch nicht klar.
Häufige Nebenwirkungen: Rötung der Injektionsstelle (12%), Kopfschmerzen (8%), Übelkeit (5%), meist mild und reversibel.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Die sequentielle Verwendung mit Bisphosphonat -Arzneimitteln (wie Alendronat) kann die Wirksamkeit verlängern und das Risiko von Frakturen verringern.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung mit Anti-osteoklastischen Arzneimitteln (wie Denosumab), was die stimulierende Wirkung der Knochenbildung schwächen kann.
Herausforderungen in der Forschung und Produktion
Komplexität des Syntheseprozesses
Das Festphasen-Fragment-Kopplungsmethode erfordert das Verbinden mehrerer Peptidharzfragmente, der Freeze-Trocknen-Prozess und die Verwendung teurer Harze (wie 2-CTC-Harz) führen jedoch zu hohen Kosten.
Eine einstufige Synthesemethode kann die Gesamtausbeute auf über 50% und die Reinheit auf 98% erhöhen, indem die Schutzgruppen und die Kopplungsreagenzien optimiert werden. Die Prozessschritte sind jedoch umständlich.
Anforderungen an die Formulierungoptimierung
Die aktuelle Injektionsformulierung hat Probleme wie die Verwendung von Unannehmlichkeiten und eine geringe Einhaltung der Patienten. Die Entwicklung von Tablets muss die folgenden Probleme lösen:
Stabilisator -Screening: Zucker (wie Mannitol), Aminosäuren oder Polymere (wie Hydroxypropylmethylcellulose) hinzufügen, um die Stabilität des Peptids zu verbessern.
Optimierung des Formulierungsprozesses: Verwenden Sie trockene Granulation, Gefrierentrocknung usw., um die Zerfallleistung und Löslichkeit der Tabletten zu verbessern.
Beschichtungstechnologie: Verwenden Sie die Filmbeschichtung, um die Freisetzungsrate des Arzneimittels zu kontrollieren und die Magen -Darm -Reizung zu verringern.
Markt- und Patentlayout
Patentschutz
Das Kernpatent vonAbaloparatid -TabletteDeckt seine Aminosäuresequenz, die Vorbereitungsmethode und die Anwendung ab. Beispielsweise berichtete das US-Patent US6921750 über das Syntheseverfahren unter Verwendung des BOC-Prozesss, während das chinesische Patent CN201510136475.8 die Kondensationsmethode der Festphasenfragment-Kondensation offenlegte.
Marktwettbewerbslandschaft
Original -Arzneimittelunternehmen: Radius Health hält die globalen Patentrechte für Abaloparatid und fördert seinen Vermarktungsprozess durch Partnerschaften.
Generika -Arzneimittelunternehmen: Viele Unternehmen haben Forschungen zur generischen Version von Abaloparatid durchgeführt, müssen jedoch Patentbarrieren und technischen Herausforderungen stellen.
Alternative Therapien: Teriparatid als ähnliches Medikament hat einen bestimmten Marktanteil genommen, aber Abaloparatid hat aufgrund seiner höheren Knochensyntheseaktivität und einer geringeren Inzidenz von Hyperkalzämie einen differenzierten Wettbewerbsvorteil.
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