Tesamorelin-Kapselnsind Analoga des Wachstumshormon-Releasing-Hormons (GHRH), die durch Injektion verabreicht werden. Es handelt sich um synthetische Peptide bestehend aus 29 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von etwa 3300 Da. Peptidarzneimittel werden nach oraler Verabreichung leicht durch Proteasen und Peptidasen im Magen-Darm-Trakt abgebaut, was zu einer extrem geringen Bioverfügbarkeit führt (normalerweise).<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
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Tesamorelin COA
Tierdaten zu Lipid-Nanopartikeln (LNPs) in Tesamorelin-Kapseln: Die orale Bioverfügbarkeit bei Makaken beträgt nur 0,7 %
Tesamorelin-Kapseln is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Hintergrund und wissenschaftliche Fragestellungen
Klinische Bedürfnisse und Herausforderungen bei der Verabreichung von Tesamorelin
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Tesamorelin ist für die Behandlung von HIV-bedingten Lipidstoffwechselstörungen (Reduzierung des viszeralen Fetts und Verbesserung des metabolischen Syndroms) zugelassen, indem es die GHRH-Rezeptoren der Hypophyse aktiviert und die Freisetzung endogenen Wachstumshormons (GH) fördert. Die aktuelle Dosierungsform ist jedoch eine einmal tägliche subkutane Injektion, die Probleme wie eine schlechte Compliance des Patienten und Reaktionen an der Injektionsstelle mit sich bringt. Die Entwicklung oraler Darreichungsformen ist zu einem ungedeckten klinischen Bedarf geworden.
Herausforderungen der oralen Aufnahme von Peptidarzneimitteln
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Tesamorelin besteht aus 29 Aminosäuren (mit einem Molekulargewicht von ca. 3300 Da) und gehört zur Arzneimittelklasse der Peptide. Bei dieser Art von Medikamenten gibt es zwei große Hindernisse für die orale Aufnahme:
Chemische Barriere: Proteasen und Peptidasen im Magen-Darm-Trakt (GI) können Peptidketten schnell abbauen, was zur Inaktivierung von Arzneimitteln führt.
Physikalische Barriere: Die engen Verbindungen der Darmepithelzellen schränken das Eindringen großer Moleküle ein, und Peptidarzneimittel weisen eine starke Hydrophilie auf, was eine Absorption durch passive Diffusion erschwert.
Technische Vorteile von Lipid-Nanopartikeln (LNPs)
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LNPs sind ein neuartiges Nano-Abgabesystem, das die Bioverfügbarkeit oraler Peptidarzneimittel durch die folgenden Mechanismen erhöht:
Schützende Medikamente: Die Lipiddoppelschichtstruktur kann Medikamente vor dem Kontakt mit Verdauungsenzymen schützen und so den Abbau reduzieren.
Absorption fördern:
Membranfusion: LNPs verschmelzen mit der Zellmembran des Darmepithels und geben Medikamente direkt in die Zelle ab.
Lymphtransport: Einige LNPs können von M-Zellen aufgenommen werden und den First-Pass-Effekt der Leber durch das Lymphsystem umgehen.
Schleimhautadhäsion: Oberflächenmodifikationen (z. B. Chitosan) können die Verweildauer von Arzneimitteln im Darm verlängern.
Design einer oralen Bioverfügbarkeitsstudie für Makaken
Tierauswahl: Erwachsene männliche Makaken (n=6, Gewicht 4-6 kg), da die Darmphysiologie von Makaken der des Menschen sehr ähnlich ist und der Regulierungsmechanismus der GH-IGF-1-Achse erhalten bleibt.
Gruppendesign:
Kontrollgruppe: Subkutane Injektion von Tesamorelin (2 mg/kg, klinische Standarddosis).
Versuchsgruppe: Orale Verabreichung von in LNPs eingekapseltem Tesamorelin (Dosis entsprechend 2 mg/kg freiem Peptid).
Verabreichungsmethode:
Injektionsgruppe: Subkutane Injektion in den Bauch, verdünnt mit physiologischer Kochsalzlösung.
Orale Gruppe: Kapselformulierung (gefüllt mit gefriergetrocknetem LNP-Pulver), eingenommen auf nüchternen Magen mit 10 ml Wasser.
Formel und Charakterisierung von LNPs-Formulierungen
Zusammensetzung: Lipidmaterialien: DOTAP (kationische Lipide), DSPC (neutrale Phospholipide), Cholesterin (stabile Struktur). Oberflächenmodifikation: Polyethylenglykol (PEG) -2000 (reduziert die Schleimhautadhäsion und fördert den Lymphtransport). Wirkstoffbeladung: Molverhältnis von Tesamorelin zu Lipid von 1:10, hergestellt durch die Dünnfilm-Hydratationsmethode.
Charakterisierung: Partikelgröße: Die durch dynamische Lichtstreuung (DLS) gemessene durchschnittliche Partikelgröße beträgt 120 ± 15 nm.
Zetapotential:+25 ± 3 mV (kationische Oberfläche erleichtert Schleimhautadhäsion).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Pharmakokinetische (PK) Probenahme und Nachweis
Zeitpunkte der Probenahme: Sowohl die Injektionsgruppe als auch die orale Gruppe sammelten venöses Blut vor der Verabreichung und 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung.
Testmethode:
Tesamorelin-Konzentration: Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) mit einer unteren Quantifizierungsgrenze von 0,1 ng/ml.
GH- und IGF-1-Spiegel: Enzymimmunoassay (ELISA).
Berechnung der Bioverfügbarkeit:
AUC (Fläche unter der Arzneimittelzeitkurve): Berechnen Sie die AUC ₀₋₂₄ der Injektionsgruppe und der oralen Gruppe mithilfe der Trapezmethode.
Relative Bioverfügbarkeit (F%):
Experimentelle Ergebnisse und Datenanalyse
Pharmakokinetische Parameter
| Parameter | Injektionsgruppe (subkutan) | Orale Gruppe (LNPs) |
| Cmax (ng/ml) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/ml) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100 % (Referenzstandard) | 0.7% ± 0.2% |
Analyse der Gründe für die extrem niedrige Bioverfügbarkeit
Degradation dominiert
Gastrointestinale enzymatische Hydrolyse: In-vitro-simulierte Verdauungsexperimente zeigten, dass LNPs freigesetzt werden<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80 % in der Darmflüssigkeit (pH 6,8, Trypsin enthaltend) innerhalb von 2 Stunden.
Darmmikrobiota: Die Darmmikrobiota von Makaken kann zusätzliche Proteasen absondern, was den Abbau von Arzneimitteln weiter beschleunigt.
Absorptionsgrenze
Unzureichende Permeabilität: Obwohl LNPs die Membranfusion fördern, weist Tesamorelin ein hohes Molekulargewicht und eine geringe Effizienz des zellulären Transports auf.
Eingeschränkter Lymphtransport: Die PEG-Modifikation verringert die Aufnahme von M-Zellen, was zu einem unzureichenden Bypass des Lymphsystems führt.
First-Pass-Effekt
Nach oraler Verabreichung gelangen einige Arzneimittel über die Pfortader in die Leber und werden zu inaktiven Fragmenten verstoffwechselt (z. B. Tesamorelin 1-15-Peptide).
Das Prinzip und die Vorteile der Colon-Release
Die Freisetzung im Dickdarm basiert hauptsächlich auf den Reaktionseigenschaften von Eudragit FS30D auf verschiedene pH-Umgebungen. Während des Arzneimittelzubereitungsprozesses wird Tesamorelin in eine Überzugsschicht eingekapselt, die hauptsächlich aus Eudragit FS30D besteht. Nachdem der Patient eingenommen hatTesamorelin-KapselnBei oraler Einnahme bleibt die Eudragit FS30D-Beschichtung aufgrund der sauren Umgebung im Magen während des Aufenthalts der Kapsel im Magen intakt und das Arzneimittel wird nicht freigesetzt. Beim Entleeren des Magens gelangt die Kapsel in den Dünndarm und der pH-Wert am vorderen Ende des Dünndarms ist relativ niedrig, während die Hüllschicht noch stabil bleiben kann. Während der Dünndarmperistaltik bewegt sich das Arzneimittel allmählich in Richtung des distalen Endes des Dünndarms. Wenn es den mittleren und unteren Teil des Dünndarms und des Dickdarms erreicht, steigt der lokale pH-Wert auf den Auflösungsbereich von Eudragit FS30D und die Hüllschicht löst sich schnell auf, wodurch das Arzneimittel aus dem Dickdarm freigesetzt wird.
Vorteile der Darmfreisetzung
Der Magen hat ein stark saures Milieu und eine große Menge an Pepsin, wodurch viele Medikamente im Magen leicht abgebaut werden und inaktiv werden. Durch die Freisetzung im Dickdarm kann Tesamorelin die raue Umgebung des Magens umgehen, wodurch die Integrität und Aktivität des Arzneimittels sichergestellt und seine Stabilität verbessert wird. Einige im oberen Magen-Darm-Trakt freigesetzte Medikamente können die Magen- und Dünndarmschleimhaut stimulieren und Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen hervorrufen. Die Schleimhaut des Dickdarms ist relativ tolerant, und die Freisetzung von Tesamorelin in den Dickdarm kann die Stimulation des Arzneimittels im oberen Gastrointestinaltrakt verringern und die Verträglichkeit des Patienten verbessern.
Analyse der Gründe für die plötzliche Abnahme der vom Dickdarm aufgenommenen Oberfläche
Im Vergleich zum Dünndarm ist die Schleimhautoberfläche des Dickdarms relativ glatt und die Anzahl und Komplexität der Schleimhautfalten ist deutlich geringer als im Dünndarm. Die Dünndarmschleimhaut weist eine große Anzahl kreisförmiger Falten, Zotten und Mikrovilli auf, die die Absorptionsfläche des Dünndarms erheblich vergrößern und ihn zum Hauptort der Nährstoffaufnahme im menschlichen Körper machen. Allerdings weist die Dickdarmschleimhaut weniger Falten und eine relativ ebene Oberfläche auf, was direkt zu einer relativ kleinen Absorptionsfläche des Dickdarms führt. Dünndarmzotten sind kleine Vorsprünge, die aus dem Dünndarmschleimhautepithel und der Lamina propria bestehen und in das Darmlumen hineinragen. Die Oberfläche der Zotten ist mit einer Vielzahl von Mikrovilli bedeckt, die den Aufnahmebereich des Dünndarms zusätzlich erweitern. Der Dickdarmschleimhaut fehlen jedoch Zottenstrukturen und die Anzahl der Mikrovilli ist äußerst gering, was zu einer erheblichen Lücke in der Absorptionsfunktion zwischen Dickdarm und Dünndarm mit einer deutlich verringerten Absorptionsoberfläche führt.
Der Inhalt des Dickdarms besteht hauptsächlich aus unverdauten Nahrungsresten, Wasser, Elektrolyten und einer großen Menge Bakterien. WannTesamorelin-KapselnDamit Medikamente im Dickdarm freigesetzt werden, müssen die Medikamente im Dickdarminhalt verteilt werden. Im Vergleich zum relativ gleichmäßigen Speisebrei im Dünndarm sind die Eigenschaften des Dickdarminhalts komplexer und viskoser, was die Verteilung von Arzneimitteln einschränken und die Bildung einer gleichmäßigen Arzneimittellösung oder kleiner Partikel erschweren kann, wodurch die Kontaktfläche zwischen Arzneimitteln und Dickdarmschleimhaut beeinträchtigt und die Absorptionsoberfläche weiter verringert wird. Während des Freisetzungsprozesses im Dickdarm können sich Medikamente aufgrund der besonderen Umgebung des Dickdarms ansammeln. Beispielsweise kann es zu Wechselwirkungen zwischen einigen Medikamentenmolekülen kommen oder das Medikament kann sich an bestimmte Bestandteile im Dickdarminhalt binden, was zur Bildung größerer Aggregate des Medikaments führt. Diese Aggregate können nur schwer durch die Interzellularräume der Dickdarmschleimhaut gelangen oder von Zellen aufgenommen werden, was zu einer Verringerung der tatsächlichen Anzahl der zur Absorption verfügbaren Arzneimittelmoleküle führt, was einer weiteren Verringerung der Absorptionsoberfläche entspricht.
Obwohl Eudragit FS30D sich dafür entscheidet, Medikamente in einer Umgebung mit höherem pH-Wert im Dickdarm freizusetzen, gibt es auch gewisse Unterschiede in den pH-Werten in verschiedenen Teilen des Dickdarms, die durch Faktoren wie Nahrung und Krankheiten beeinflusst werden können. In einigen Fällen kann der lokale pH-Wert des Dickdarms vom optimalen Auflösungsbereich von Eudragit FS30D abweichen, was sich auf die Freisetzungsgeschwindigkeit und den Grad der Freisetzung des Arzneimittels auswirkt. Darüber hinaus kann der pH-Wert auch die chemische Stabilität und Löslichkeit von Tesamorelin beeinflussen und dadurch die Absorption des Arzneimittels beeinflussen.
Wenn die Löslichkeit des Arzneimittels im Dickdarm schlecht ist, ist es selbst bei Freisetzung schwierig, effektiv absorbiert zu werden, was bedeutet, dass die Absorptionsoberfläche nicht vollständig genutzt wird. Im Dickdarm gibt es eine große Anzahl von Bakterien, die die mikrobielle Gemeinschaft des Dickdarms bilden. Bakterien können verschiedene Enzyme produzieren, um Medikamente zu verstoffwechseln und umzuwandeln. Einige bakterielle Enzyme können Tesamorelin abbauen oder modifizieren, wodurch die Struktur und Aktivität des Arzneimittels verändert und seine Absorption und Wirksamkeit beeinträchtigt werden.
Häufig gestellte Fragen
Was bewirkt Tesamorelin?
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TESAMORELIN (TES a moe REL in) reduziert überschüssiges Fett im Magenbereich bei Menschen mit HIV und Lipodystrophie. Es wirkt, indem es den Wachstumshormonspiegel im Körper erhöht. Dadurch wird die im Magenbereich gespeicherte Fettmenge reduziert.
Warum wurde Tesamorelin verboten?
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In dem Schreiben der FDA wurden vor allem Probleme im Zusammenhang mit Chemie, Herstellung und Kontrollen hervorgehoben. Die Untersuchungen konzentrierten sich auf die Mikrobiologie, Tests, Verunreinigungen und Stabilität des lyophilisierten Produkts und des endgültigen rekonstituierten Arzneimittels.
Ist Tesamorelin Ozempic ähnlich?
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Aber die Chancen stehen gut, dass Sie die Namen Ozempic, Wegovy und sogar Insulin kennen. Es sind alles Peptide. Tesamorelin ist ebenfalls ein Peptid, gehört aber zu einer anderen Klasse und hat das Potenzial, eine Vielzahl von Problemen zu behandeln.
Ist das Tesamorelin-Peptid legal?
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Die umfangreichen klinischen Beweise, die die Wirksamkeit von Tesamorelin belegen, kombiniert mit seinem FDA-Zulassungsstatus und seinem etablierten Sicherheitsprofil machen es zu einer wichtigen Therapieoption für Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie.
Wie erhalte ich Zugriff auf ein von mir gekauftes Theme?
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Die Tesamorelin-Injektion wird angewendet, um die Menge an zusätzlichem Fett im Magenbereich bei Erwachsenen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) zu verringern, die an Lipodystrophie (erhöhtes Körperfett in bestimmten Körperbereichen) leiden. Tesamorelin-Injektionen werden nicht zur Gewichtsabnahme eingesetzt.
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