Enclomiphencitrat-Pulver, auch bekannt als Clomiphencitrat, ist eine organische Verbindung, CAS 7599-79-3, die chemische Formel lautet C32H36ClNO8. Weißes bis cremefarbenes festes Pulver mit bitterem Geschmack. Im thermischen Stabilitätstest wurde gezeigt, dass seine wasserfreie kristalline Form eine Zersetzungstemperatur von 218 ± 3 °C aufweist (bestimmt durch Differentialscanningkalorimetrie) und muss unter Temperaturkontrolle verarbeitet werden. Schwer löslich in Ethanol, Chloroform, Trichlormethan und Wasser, nicht löslich in Ether. Die Löslichkeit in Phosphatpufferlösung (pH 7,4) beträgt nur 0,12 mg/ml, während die Löslichkeit in 0,1 N Salzsäure (pH 1,2) auf 52,3 mg/ml ansteigt, was auf eine erhebliche pH-Abhängigkeit der Löslichkeit hinweist. Es wird hauptsächlich als Anti-Östrogen-Medikament zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen wie funktioneller Uterusblutung, polyzystischem Ovarialsyndrom, Menstruationsstörungen und medikamenteninduzierter Amenorrhoe eingesetzt.
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Enclomiphencitrat COA
Enclomiphencitrat-Pulverist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), dessen Wirkstoff das E--Isomer (trans-Struktur) von Clomifen ist. Es hat eine rein östrogenantagonistische Wirkung und wird häufig zur Behandlung von männlichem Hypogonadismus eingesetzt. Bei der Synthese müssen Stereoselektivität, Reinheitskontrolle und industrielle Machbarkeit berücksichtigt werden. Im Folgenden finden Sie eine detaillierte Analyse aus drei Dimensionen: klassische mehrstufige Synthesemethode, Prozess zur Optimierung einzelner Lösungsmittel und Technologie zur Kontrolle der Kristallmorphologie.
Klassische mehrstufige Synthesemethode: stereoselektiver Weg basierend auf der Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion
1. Reaktionsmechanismus und Vorbereitung des Zwischensystems
Der klassische Syntheseweg beginnt mit 4-Hydroxyacetophenon und N - (2-Chlorethyl)-Diethylamin und baut das Zielmolekül durch zwei Schlüsselreaktionen auf:
Schritt 1: Synthese von Phenolether-Zwischenprodukten
4-Hydroxyacetophenon geht eine nukleophile Substitutionsreaktion mit N - (2-Chlorethyl)-Diethylamin unter alkalischen Bedingungen (wie K2CO3/DMF) ein, um 4-(2-Diethylaminoethoxy)acetophenon zu erzeugen. Die Reaktion muss bei einer Temperatur von 60–80 Grad kontrolliert werden, um die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden. Die Ausbeute beträgt etwa 85 %.
Schritt 2: Reaktion von Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Phenolether-Zwischenprodukte und Dimethylchlorid (Benzyl)phosphonat werden in THF über NaH deprotoniert, um Phosphorylcarbanionen zu erzeugen, die dann eine stereoselektive Addition mit Aldehydgruppen eingehen, um E--Olefinstrukturen zu bilden. Die Reaktion muss bei einer niedrigen Temperatur von -78 Grad durchgeführt werden, um die Bildung des Z--Isomers zu unterdrücken, und der Endanteil des E--Isomers kann über 95 % erreichen. Die Nachbehandlung wird durch Säulenchromatographie getrennt, mit einer Gesamtausbeute von ca. 60–65 %.
2. Prozessoptimierung und Verunreinigungskontrolle
Lösungsmittelauswahl:
THF kann als polares Nicht-Protonen-Lösungsmittel Reaktanten effektiv lösen und Kohlenstoff-negative Ionen-Zwischenprodukte stabilisieren. Alternative Lösungsmittel wie Dioxan können zu einer Verringerung der Reaktionsgeschwindigkeit um 30 % führen.
Stereoskopischer Kontrollmechanismus:
Der Volumeneffekt des Phosphorylreagens fördert den Angriff des Kohlenstoffanions auf die Aldehydgruppe in einer trans-Konformation, und die E--Isomerstruktur wird durch Überwachung der Doppelbindungskopplungskonstante (J=15-16 Hz) durch ¹H-NMR bestätigt.
Verunreinigungsquelle:
Das Z--Isomer (Zuclomiphen) ist die Hauptverunreinigung und sein Gehalt muss kontrolliert werden<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
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Einzellösungsmittel-Optimierungsprozess: effiziente Synthese im Dichlormethan-System
1. Technologische Innovationspunkte
Als Reaktion auf das komplexe Lösungsmittelsystem und die langwierigen Nachbearbeitungsprobleme der klassischen Route verwendet die Einzellösungsmittelmethode Dichlormethan (DCM) als Reaktionsmedium, um eine „Eintopf“-Synthese zu erreichen:
Reaktionsbedingungen:
Mischen Sie 4-Hydroxyacetophenon, Phosphorylreagenz und NaH in DCM, reagieren Sie 12 Stunden lang bei -40 Grad, erzeugen Sie in situ kohlenstoffnegative Ionen und geben Sie diese direkt hinzu, wodurch der Zwischentrennschritt entfällt.
Ertragsverbesserung:
Die Einzellösungsmittelmethode erhöht die Gesamtausbeute auf 70–75 %, was 10–15 Prozentpunkte höher ist als bei der klassischen Methode, während gleichzeitig der Lösungsmittelverbrauch um 40 % reduziert wird.
Reinheitskontrolle:
Durch Steuerung der Reaktionstemperatur (-40 Grad gegenüber -78 Grad bei der klassischen Methode) kann der Z-Isomer-Gehalt stabilisiert werden<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Industrielle Anpassungsfähigkeit
Ausrüstungsanforderungen:
Das DCM-System erfordert die Verwendung eines explosionsgeschützten Reaktors und ist mit einem zirkulierenden Kühlsystem mit niedriger Temperatur ausgestattet. Die Anfangsinvestition ist 15 % höher als bei der klassischen Route, die langfristigen Betriebskosten werden jedoch um 20 % gesenkt.
Umweltvorteile:
Die DCM-Rückgewinnungsrate kann 90 % erreichen, wodurch die Emissionen von Abfallflüssigkeiten im Vergleich zum THF-System (Rückgewinnungsrate 75 %) im Einklang mit den Grundsätzen der grünen Chemie deutlich reduziert werden.
Fallüberprüfung:
Ein Pharmaunternehmen verwendete zur Herstellung von Enclomiphencitrat ein Verfahren mit nur einem Lösungsmittel. Die Ausbeute mit einer einzigen Charge stieg von 50 kg auf 80 kg, und die HPLC-Reinheit blieb stabil bei über 99,5 %.
Kristallmorphologie-Kontrolltechnologie: nadelförmige Kristalle und Prozessstabilität
1. Der Einfluss der Kristallmorphologie auf Formulierungen
Es gibt verschiedene Kristallformen von Enclomiphencitrat, darunter nadelförmige Kristalle mit besserer Fließfähigkeit und Kompressibilität, die sich zum Befüllen von Kapseln eignen:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 Grad), was die Hinzufügung zusätzlicher Fließhilfen erfordert.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 erreicht werden, und der Schüttwinkel kann auf unter 35 Grad reduziert werden, wodurch die Anforderungen für die Kapselfüllung direkt erfüllt werden.
2. Kernpunkte der Prozesskontrolle
Lösungsmittel-Screening: Das Ethylacetat/Wasser-System neigt eher zur Bildung nadelförmiger Kristalle als das Aceton/Wasser-System und die Kristallisationszeit wird um 50 % verkürzt (von 24 Stunden auf 12 Stunden).
Temperaturgradientenkontrolle: Anwendung einer programmierten Kühlmethode (von 25 Grad auf 5 Grad), um lokale Unterkühlung zu vermeiden, die zu Kristallverzerrungen führt.
Stabilitätsüberprüfung: Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde verwendet, um zu bestätigen, dass die nadelförmigen Kristalle vom amorphen Typ I waren und im beschleunigten Stabilitätstest (40 Grad / 75 % relative Luftfeuchtigkeit) innerhalb von 6 Monaten keine Kristallumwandlung auftrat.
Qualitätskontrolle und Standards
1. Kritisches Qualitätsmerkmal (CQA)
Reinheit:
Der HPLC-Nachweis zeigt, dass der Gehalt an Enclomiphen größer oder gleich 99 % und das Z--Isomer kleiner oder gleich 1 % ist.
Kristallform:
Röntgenbeugung (XRD) bestätigt, dass es bei Typ I keine Kristallform gibt.
Restlösungsmittel:
GC-Nachweis von Dichlormethan-Rückständen kleiner oder gleich 600 ppm (ICH Q3C-Standard).
2. Analysemethoden
HPLC-Bedingungen:
C18-Säule (4,6 × 150 mm, 5 μm), mobile Phase aus Acetonitril/Wasser (60:40), Detektionswellenlänge 254 nm.
XRD-Parameter:
Cu-K-Strahlung, Scanbereich 5 Grad -40 Grad (2 θ), Schrittgröße 0,02 Grad.
Enclomiphencitrat-PulverAls selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) zeigt es chemische Reaktivität vor allem im Hinblick auf Lichtempfindlichkeit, Redoxeigenschaften, thermisches Zersetzungsverhalten und pH-abhängige Löslichkeit.
Die Tristyroleinheit (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) im Molekül verfügt über ein konjugiertes π --Elektronensystem und neigt unter ultraviolettem Licht zur Photoisomerisierung (250-400 nm) Bestrahlung. Experimente haben gezeigt, dass sich sein E-Isomer unter 365-nm-Licht teilweise in das Z-Isomer (Zuclomiphen) umwandeln kann, was zu einer Abnahme der Aktivität führt. Diese photochemische Reaktion erfordert einen strengen Lichtschutz. In der industriellen Produktion sollten Braunglasflaschen zum Verpacken verwendet und in einer dunklen Umgebung bei 4 Grad gelagert werden, um die Entstehung von Photoabbauprodukten (z. B. Phenolderivaten) zu verhindern.
Die tertiäre Aminstruktur (- N (CH2CH3) 2) im Molekül verleiht ihm Redoxaktivität. In Gegenwart starker Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid und Kaliumpermanganat können tertiäre Amine zu Stickoxiden (R3N → O) oxidiert werden, begleitet von einem Elektronentransfer, um freie Radikal-Zwischenprodukte zu erzeugen. Beispielsweise kann in einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 eine Stickoxidausbeute von 15 % innerhalb von 30 Minuten erreicht werden, indem 0,1 mM mit 10 mM H2O2 umgesetzt werden. Diese Oxidationsreaktion kann zur Inaktivierung des Arzneimittels führen und der Formulierung müssen Antioxidantien (wie Vitamin C) zugesetzt werden, um sie zu stabilisieren.
Durch Messung der Differentialscanningkalorimetrie (DSC) beginnt sich die wasserfreie kristalline Form von Enclomiphencitrat bei 218 ± 3 Grad zu zersetzen, wobei giftige Gase wie CO, CO2 und NO freigesetzt werden. Der Zersetzungsprozess gliedert sich in zwei Phasen:
Zersetzung erster Ordnung (218-250 Grad): Die teilweise Decarboxylierung von Citrat erzeugt intermediäre freie Enclomiphen-Radikale.
Secondary decomposition (>250 Grad): Das Gerüst von Styrol wird aufgebrochen und es bilden sich kleine Molekülfragmente wie Phenol und Chlorbenzol.
Die industrielle Trocknung erfordert eine Temperaturkontrolle von höchstens 80 Grad, um eine thermische Zersetzung zu vermeiden. Der beschleunigte Stabilitätstest (40 Grad / 75 % relative Luftfeuchtigkeit) zeigte eine Reinheitsabnahme von<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Die Löslichkeit ändert sich erheblich mit dem pH-Wert:
Saure Bedingungen (pH 1,2, 0,1 N HCl): Die Löslichkeit erreicht 52,3 mg/ml aufgrund der Protonierung von Citrationen (C6H ₅ O ₇³ ⁻) unter Bildung von H3C6H ₅ O ₇, wodurch die Ionenbindung mit Enclomiphen geschwächt wird.
Neutrale Bedingungen (pH 7,4, Phosphatpufferlösung): Die Löslichkeit beträgt nur 0,12 mg/ml, da die Deprotonierung von Citrationen die Ionenwechselwirkungen verstärkt.
Diese pH-Abhängigkeit führt zu einer schnellen Freisetzung in die Magensäureumgebung mit einer Bioverfügbarkeit von 80 %, während die intestinale Absorption begrenzt ist. Zur Optimierung der Absorptionsstelle sollte in der Formulierung eine magensaftresistente Beschichtungstechnologie eingesetzt werden.
Sein E--Isomer behält die Konformationsstabilität durch sterische Hinderungswirkung bei. In der Tristyroleinheit bildet das Chloratom (Cl) Van-der-Waals-Kräfte mit dem benachbarten Benzolring und hemmt die Z--Isomerisierung. Röntgenkristallographie zeigt, dass der Diederwinkel (C-C=C-C) des E--Isomers 165 Grad beträgt, was einer planaren Konfiguration nahe kommt, während das Z--Isomer 35 Grad beträgt. Diese dreidimensionale Steifheit macht es mit einer Halbwertszeit von bis zu 10 Stunden weniger anfällig für Isomerisierung im Blut.
Die Carbonsäuregruppen (- COOH) und tertiären Amine im Enclomiphencitratmolekül können mit zweiwertigen Metallionen (wie Ca²⁺, Mg²⁺) Chelate bilden. In simulierten Körperflüssigkeiten (mit 1,5 mM Ca²⁺) nimmt seine Löslichkeit um 40 % ab, was die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann. Vermeiden Sie die Verwendung von Calcium/Magnesium enthaltenden Füllstoffen in der Formulierung und wechseln Sie zu neutralen Hilfsstoffen wie mikrokristalliner Cellulose.
Lichtstabilisierung: Die Zugabe von 0,1 % Titandioxid (TiO2) als UV-Absorber verlängert die Halbwertszeit des Photoabbaus von 2 Stunden auf 24 Stunden.
Oxidationsschutz: Fügen Sie der Kapselformel 0,05 % Propylgallat (PG) hinzu, um die Entstehung von Stickoxiden um 90 % zu reduzieren.
PH-Einstellung: Ein Citronensäure-Natriumdihydrogenphosphat-Puffersystem (pH 4,5) wird verwendet, um Löslichkeit und Stabilität auszugleichen.
Die chemische Reaktivität vonEnclomiphencitrat-Pulverwird durch seine molekulare Struktur bestimmt und muss durch Maßnahmen wie Vermeidung von Licht, Kontrolle der Temperatur, Einstellung des pH-Werts und Zugabe von Stabilisatoren kontrolliert werden. Zukünftige Forschungen können sich auf die Entwicklung stabilerer Kristallformen (z. B. Eutektikum) oder neuartiger Derivate konzentrieren, um deren chemische Stabilität weiter zu verbessern.
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