Humanes IGF-I CAS 67763-96-6

Molekularer Mechanismus der Insulinresistenz (hIGF-I-Interventionsziele)

Insulinresistenz (IR) ist die häufige pathologische Grundlage des metabolischen Syndroms, Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und Fettleber. Der Kernmechanismus ist:

Lipotoxizität: erhöhte FFA → Lipidablagerung in Muskel/Leber → IRS1/2-Serinphosphorylierung → beeinträchtigte Insulinsignalisierung;

Entzündlicher Stress: Fettleibigkeit → Entzündung des Fettgewebes → Erhöhung von TNF - und IL-6 → Hemmung der Insulinsignalisierung;

Post-Rezeptor-Defekte: verminderte IR-Expression, unzureichende Tyrosinphosphorylierung und beeinträchtigte GLUT4-Translokation.

Multi-Target-Mechanismus von hIGF-I zur Verbesserung der IR

IR umgehen und Stoffwechselsignale direkt aktivieren (Rezeptor-Ersatz-Effekt)

Mechanismus: hIGF-I aktiviert PI3K/Akt direkt über IGF-1R/heterozygote Rezeptoren, ohne auf die IR-Funktion angewiesen zu sein; Bei schwerer IR-Resistenz (z. B. im Spätstadium von Typ-2-Diabetes) bleibt der IGF-1R-Signalweg erhalten, der die Insulinfunktion kompensieren kann;

Experimentelle Beweise: Bei IR-Knockout-Mäusen (IR ⁻/⁻) ist Insulin völlig wirkungslos, aber hIGF-I kann immer noch den Blutzucker senken und die Glukoseaufnahme fördern, was seine metabolischen Wirkungen unabhängig von IR zeigt.

Reduzierung der Lipidtoxizität (FFA-Reduktion, Reduzierung der Lipidablagerung)

Anti-Lipolyse → FFA-Freisetzung um 60–80 % reduziert → Muskel-/Leber-Lipidablagerung reduziert → IRS1/2-Serinphosphorylierung reduziert, Tyrosinphosphorylierung wiederhergestellt → Reparatur der Insulinsignalisierung;

Erhöhte Fettsäureoxidation → Beschleunigter Abbau von Muskelfett → Verbesserte Lipotoxizität → Erhöhte Insulinsensitivität.

Entzündungshemmend und antioxidativ (reduziert entzündlichen Stress)

Hemmung von Entzündungsfaktoren: Reduziert die Expression von TNF - und IL-6 im Fettgewebe und verringert die Hemmung der Insulinsignalisierung durch Entzündung;

Antioxidativer Stress: Aktiviert den Nrf2-Signalweg, erhöht die Expression von SOD und Glutathion, reduziert die ROS-Erzeugung und schützt Betazellen und Insulinsignalwege.

Verbessern Sie die Fettverteilung (viszerales Fett reduzieren)

Fördern Sie die subkutane Fettsynthese, hemmen Sie die Proliferation von viszeralem Fett → reduzieren Sie die viszerale Fettfläche um 20–30 % → reduzieren Sie Entzündungen, verringern Sie die Lipotoxizität und erhöhen Sie die Insulinsensitivität.

Klinische Wirkung: Verbesserung von Erkrankungen, die mit der Insulinresistenz zusammenhängen

Typ-2-Diabetes: Nach 12-wöchiger Behandlung mit rhIGF-I (50–80 μg/kg/Tag) erhöhte sich die Insulinsensitivität um 40–60 %, HbA1c sank um 0,8–1,2 % und die Insulindosis sank um 20–30 %;

Metabolisches Syndrom: Taillenumfang um 3–5 cm verringert, Blutdruck um 5–8 mmHg verringert, TG um 30 % verringert, HDL um 15 % erhöht;

Fettleibigkeit: Gewichtsverlust von 3–5 %, Reduzierung des viszeralen Fetts um 25 %, Verbesserung der abdominalen Fettleibigkeit.

Typ-2-Diabetes (T2DM): Senkt den Blutzucker, verbessert die Widerstandskraft und schützt Betazellen

Senkung des Blutzuckers: Förderung der Glukoseaufnahme in den Muskeln, Hemmung der Glukoneogenese in der Leber und Verringerung der Glukoseausschüttung in der Leber;

Verbesserung der Resistenz: Verringerung der Lipotoxizität, entzündungshemmend, Reparatur der Insulinsignalisierung;

Schutz der Betazellen: Hemmung der Apoptose, Förderung der Proliferation und Aufrechterhaltung der Insulinreserven.

Anwendbare Population: T2DM-Patienten mit schwerer Insulinresistenz, großen Blutzuckerschwankungen, hoher Insulindosis und Komorbiditäten von Fettleibigkeit/Fettleber;

Wirksamkeit: Nach 6 Monaten rhIGF-I in Kombination mit einer Insulinbehandlung sank der HbA1c von 8,5 % auf 7,2 %, die Insulindosis sank um 25 % und die Hypoglykämiehäufigkeit sank um 50 %;

Vorteile: Keine Gewichtszunahme, verbesserte Blutfette, Herz-Kreislauf-Schutz, überlegen gegenüber herkömmlichen Antidiabetika.

Typ-1-Diabetes (T1DM): Reduziert Blutzuckerschwankungen, verbessert die Blutfette und schützt die Blutgefäße

T1DM-Patienten haben einen absoluten Insulinmangel, verringerte IGF-I-Spiegel, Fettstoffwechselstörungen und ein hohes Risiko für vaskuläre Komplikationen;

HIGF-I hilft bei der Senkung des Blutzuckers, der Reduzierung der Insulindosis, der Verbesserung der Blutfette, dem Schutz des Gefäßendothels und der Verzögerung von Komplikationen.

Die Kombination von rhIGF-I und Insulintherapie bei T1DM führte zu einer 30-prozentigen Verringerung der Blutzuckerstandardabweichung, einer 0,5-0,8-prozentigen Senkung des HbA1c, einer 25-prozentigen Senkung der TG, einer 12-prozentigen Erhöhung des HDL und einer verzögerten Progression von Netzhautläsionen.

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD): reduziert Leberfett, verbessert Entzündungen und verzögert die Fibrose

Hemmen Sie die Lipidsynthese in der Leber, fördern Sie die Oxidation von Fettsäuren, reduzieren Sie die FFA-Aufnahme → verringern Sie die Lipidablagerung in der Leber;

Entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften, Hemmung der Aktivierung hepatischer Sternzellen → Verbesserung von Hepatitis und Fibrose.

Die 12-monatige Behandlung mit RhIGF-I bei NAFLD-Patienten führte zu einer Reduzierung des Leberfettgehalts um 35 %, einer Reduzierung von ALT/AST um 40 % und einer Verbesserung des Leberfibrosestadiums.

Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom: Gewichtsverlust, Verbesserung der abdominalen Fettleibigkeit, Regulierung von Blutfetten und Blutdruck

Hemmt viszerales Fett, fördert subkutanes Fett, verringert die Lipotoxizität, verbessert die Insulinresistenz und wirkt entzündungshemmend.

Nach 6 Monaten rhIGF-I-Behandlung kam es bei Patienten mit metabolischem Syndrom zu einem Gewichtsverlust von 4,2 kg, einer Verringerung des Taillenumfangs um 4,5 cm, einer Blutdrucksenkung um 6/4 mmHg, einer TG-Reduktion um 32 % und einem HDL-Anstieg um 14 %.

Belastungsinduzierter hIGF-I: Natürliches Signal zur Muskelverstärkung, angetrieben durch mechanische Spannung

Krafttraining (Krafttraining) und hochintensives Intervalltraining (HIIT) induzieren durch mechanische Spannung, Muskelmikroverletzungen und metabolischen Stress eine große Menge lokaler hIGF-I-Synthese in der Skelettmuskulatur, die die zentralen endogenen Mechanismen für die Steigerung der Muskelmasse und die Verbesserung der körperlichen Fitness während des Trainings darstellen.

Mechanische Spannung (Kernauslöser): Muskelspannung/-kompression, die durch Widerstandstraining mit hoher Belastung (wie Kniebeugen und Bankdrücken) erzeugt wird, aktiviert die Transkription des IGF1-Gens über den Integrin-FAK-ERK-Weg und die lokale hIGF-I-Konzentration erreicht 24–48 Stunden nach dem Training ihren Höhepunkt, was die Aktivierung der MuSCs und die Muskelfaserhypertrophie kontinuierlich vorantreibt;

Spezifität der Trainingsintensität: Die durch extreme Belastung (5-10 Belastungen) hervorgerufenen hIGF-I-Werte sind 2–3 Mal höher als die durch mäßige Belastung (15–20 Belastungen) induzierten; Exzentrische Kontraktionen (wie Kniebeugen und Bankdrücken) induzieren mehr hIGF-I und haben einen stärkeren muskelaufbauenden Effekt als zentripetale Kontraktionen;

Individuelle Unterschiede: Personen, die jung sind, einen hohen Testosteronspiegel und mehr Muskelmasse haben, neigen nach dem Training zu einem stärkeren Anstieg des hIGF-I-Spiegels; Ältere, bewegungsarme und fettleibige Personen haben eine verzögerte hIGF-I-Reaktion und eine schlechte Wirkung auf den Muskelaufbau.

Die synergistische Wirkung von hIGF-I und Trainingsmuskelaufbau: Verstärkung des Trainingseffekts

Eine exogene Ergänzung von rhIGF-I (oder langwirksamen Analoga wie IGF-I LR3) in Kombination mit Krafttraining kann die Wirkung des Muskelaufbaus verstärken, die Regeneration beschleunigen und die körperliche Fitness verbessern, insbesondere geeignet bei Muskelengpässen, der Fitness älterer Menschen und zur Verbesserung der körperlichen Fitness.

Verstärkter Muskelaufbaueffekt: Der Anstieg der Muskelmasse in der Übungs-+rhIGF-I-Gruppe war 1,5- bis 2-mal so hoch wie in der reinen Trainingsgruppe, mit einer signifikanteren Zunahme des Muskelfaserdurchmessers und einer schnelleren Verbesserung der Kraft;

Erholungsbeschleunigung: rhIGF-I fördert die Reparatur von Mikroverletzungen, reduziert Entzündungen, lindert Muskelkater mit verzögertem Beginn (DOMS), verkürzt die Erholungszeit und erhöht die Trainingsfrequenz;

Verbesserung der körperlichen Fitness: rhIGF-I erhöht den Anteil der schnellen Muskelfasern vom Typ II, steigert die Sprengkraft, erhöht die Ausdauer und reduziert Müdigkeit, geeignet für Sportler bei Kraft-, Schnelligkeits- und Ausdauerwettkämpfen.

Langwirksame Analoga (IGF-I LR3, DES): klinische und sportliche Anwendungen

Natürlicher hIGF-I hat eine kurze Halbwertszeit (12-15 Stunden) und erfordert häufige Injektionen; Langwirksame Analoga (IGF-I LR3, IGF-I DES) verlängern die Halbwertszeit und steigern die lokale Aktivität durch strukturelle Modifikation und werden häufig in der klinischen Behandlung und beim Muskelaufbau beim Training eingesetzt.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-terminale Deletion von 3 Aminosäuren + Arg-Substitution für Glu, Halbwertszeit auf 20–30 Stunden verlängert, verringerte Bindungsaffinität mit IGFBP-3, erhöhte freie aktive Form, starke systemische Wirkung, verwendet bei Sarkopenie, Kachexie und systemischer Muskelvergrößerung;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-terminale Deletion von 3 Aminosäuren, Halbwertszeit von etwa 6 Stunden, lokale Aktivität 10-mal höher als natürliches hIGF-I, wird zur lokalen Muskelreparatur, -formung und Muskelvergrößerung kleiner Muskelgruppen verwendet.