ACTH( 1-39) Peptid

Kernfunktionelle Domäne: Die N-terminalen 1-24 Aminosäuren sind die Kernregion für die Rezeptorbindung und -aktivierung, die unabhängig an den Melanocortin-2-Rezeptor (MC2R) binden und nachgeschaltete Signale aktivieren kann und über vollständige biologische Aktivität verfügt; Der C-Terminus 25–39 ist die regulatorische Region, die für die Aufrechterhaltung der molekularen Stabilität, die Regulierung der Stoffwechselrate in vivo und die Verbesserung der Rezeptorbindungsaffinität verantwortlich ist.
Physikalische und chemische Eigenschaften: löslich in Wasser, verdünnter Salzsäure und Phosphatpufferlösung, mit bester Stabilität in einer Umgebung mit pH 4,0–6,0, einfacher Hydrolyse von Peptidbindungen unter alkalischen Bedingungen und beschleunigtem Abbau bei hohen Temperaturen; Das Molekül enthält Tryptophan und Tyrosin mit einem charakteristischen UV-Absorptionspeak bei 280 nm, der für den quantitativen Nachweis verwendet werden kann.

ACTH (1-39) wird hauptsächlich von adrenocorticotropen Hormonzellen im Hypophysenvorderlappen synthetisiert und abgesondert, wobei eine kleine Menge lokal von Geweben wie dem Hypothalamus, der Plazenta und Immunzellen synthetisiert wird und an der parakrinen Regulation beteiligt ist.
Vorläufersynthese: POMC wird durch Proteasespaltung erzeugt und POMC kann in aktive Peptide wie Alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (- MSH), Beta-Lipophilin (- LPH) und Beta-Endorphine gespalten werden, wodurch die „POMC-abgeleitete Peptidfamilie“ mit miteinander verbundenen Funktionen entsteht.

Freisetzungsmodus: Pulsartige Freisetzung, mit einem Puls alle 1-2 Stunden, überlagert mit einem zirkadianen Rhythmus – die Sekretion nimmt nach dem Einschlafen allmählich ab, erreicht um Mitternacht zwischen 0:00 und 2:00 Uhr ihren tiefsten Punkt, steigt zwischen 4:00 und 8:00 Uhr morgens rasch auf ihren Höhepunkt an, behält tagsüber ein niedriges Niveau bei und nimmt nach dem Einschlafen wieder ab, vollständig synchronisiert mit dem Glukokortikoid-Rhythmus.
Halbwertszeit und Stoffwechsel: Die Halbwertszeit im Kreislauf beträgt nur 7-12 Minuten, während die Halbwertszeit einer intravenösen Injektion von künstlich synthetisiertem ACTH (1-39) 10-25 Minuten beträgt. Es wird hauptsächlich von der Leber oxidiert und enzymatisch inaktiviert, wobei ein kleiner Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Es kann sich an verschiedene Proteine ​​im Blut binden und so den Stoffwechsel verzögern.

Die ACTH (1-39)-Sekretion wird durch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) präzise reguliert und bildet eine „Aktivierungs-Feedback“-Schleife, um ein Gleichgewicht zwischen Basalsekretion und Stressreaktion aufrechtzuerhalten.
Upstream-Aktivierungsfaktor:
Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH): wird vom paraventrikulären Kern des Hypothalamus abgesondert, ein zentraler aktivierender Faktor, der an den CRH-Rezeptor der adrenocorticotropen Hormonzellen der Hypophyse bindet, um die ACTH-Synthese und -Freisetzung zu fördern.

Die physiologische Kernfunktion von ACTH (1-39) besteht darin, sich spezifisch an MC2R (G-Protein-gekoppelter Rezeptor) auf der Zellmembran der Nebennierenrinde Zona fasciculata und Zona reticulata zu binden, nachgeschaltete Signalwege zu initiieren und die Steroidhormonsynthese voranzutreiben.
Rezeptoraktivierung: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 bindet an die extrazelluläre Domäne von MC2R, induziert Konformationsänderungen im Rezeptor und aktiviert das intrazelluläre Gs-Protein.

Aktivierung des cAMP-PKA-Signalwegs: Das Gs-Protein aktiviert die Adenylatcyclase (AC), katalysiert ATP zur Bildung von cAMP, erhöht die intrazelluläre cAMP-Konzentration und aktiviert die Proteinkinase A (PKA).
Aktivierung des Downstream-Effekts: Die PKA-Phosphorylierung aktiviert drei Hauptziele:
Akutes regulatorisches Protein der Steroidsynthese (StAR): fördert den Transport von Cholesterin von der äußeren Membran zur inneren Membran der Mitochondrien, mit einem geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt;

Steroidsynthasen (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalysieren die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon, das wiederum Glukokortikoide und Androgene produziert;
Phosphorylase: fördert den Glykogenabbau, erzeugt ATP und NADPH und liefert Energie und Reduktionskraft für die Hormonsynthese.

ACTH (1-39) ist der primäre Regulierungsfaktor für die Synthese und Sekretion von Glukokortikoiden, hält die basale Cortisolsekretion unter Basalbedingungen aufrecht und treibt eine massive Cortisolfreisetzung bei Stress voran, wodurch die metabolische Homöostase und die Stressanpassung aufrechterhalten werden.
Grundlegende Aufrechterhaltung der Sekretion: Die physiologische Konzentration von ACTH stimuliert kontinuierlich die Nebennierenrinde und hält den Grundspiegel von Cortisol (8 Uhr morgens: 138–690 nmol/l) aufrecht, wodurch ein normaler Stoffwechsel von Zucker, Fett und Protein gewährleistet wird.

Stressbedingter Anstieg: Die ACTH-Sekretion kann bei Stress um das 10- bis 20-fache ansteigen, wodurch die Cortisolsekretion um das 5- bis 10-fache ansteigt, mit einem Spitzenwert von über 1700 nmol/l, wodurch der Bedarf an Energieversorgung und Entzündungshemmung bei Stress gedeckt wird.
Ernährungsfunktion der Nebennierenrinde: Die langfristige Stimulation von ACTH fördert die Proliferation und Hypertrophie des Fasciculus der Nebennierenrinde und der retikulären Zone und erhält so die strukturelle Integrität und funktionelle Aktivität der Nebennierenrinde aufrecht. Bei einem Mangel an ACTH kommt es zu einer Atrophie der Nebennierenrinde und einer verminderten Fähigkeit zur Hormonsynthese.

ACTH (1-39) ist der primäre auslösende Faktor der Stressreaktion des Körpers. Signale von körperlichem Stress (Trauma, Infektion, Schmerz), psychischem Stress (Angst, Furcht, Stress), metabolischem Stress (Hypoglykämie, Hunger) usw. werden über das Zentralnervensystem an den Hypothalamus weitergeleitet, aktivieren die CRH-ACTH-Cortisol-Achse, lösen die systemische Anti-Stress-Reaktion aus und verbessern die Anpassungsfähigkeit und Überlebensfähigkeit des Körpers.

Schnelle Reaktion (mehrere Minuten): Stresssignale lösen die Freisetzung von hypothalamischem CRH aus, wodurch die Sekretion von hypophysärem ACTH schnell stimuliert wird. ACTH erreicht die Nebenniere über den Blutkreislauf, treibt die schnelle Freisetzung von Cortisol voran und erreicht seinen Höhepunkt in 15 bis 30 Minuten. Dadurch wird eine Stressanpassung mehrerer Systeme wie Stoffwechsel, Entzündung und Immunität eingeleitet.

Kontinuierliche Reaktion (mehrere Stunden bis mehrere Tage): Bei chronischem Stress wird ACTH kontinuierlich und gepulst freigesetzt, wodurch ein hoher Sekretionszustand von Cortisol aufrechterhalten, die Stressanpassungszeit verlängert und Stressschäden vermieden werden. Gleichzeitig wird die Hyperplasie der Nebennierenrinde gefördert und die langfristige Stresstoleranz verbessert.
Stressbeendigung und Erholung: Nachdem Stress beseitigt wurde, hemmt Cortisol durch negative Rückkopplung die Sekretion von CRH und ACTH, was zu einem schnellen Abfall des ACTH-Spiegels führt. Cortisol kehrt auf den Ausgangswert zurück, beendet die Stressreaktion und vermeidet Stoffwechselstörungen, Immunsuppression und andere Nebenwirkungen, die durch einen langfristig hohen Cortisolspiegel verursacht werden.

ACTH (1-39) fördert die Energiemobilisierung und -versorgung durch Cortisol-vermittelte Stoffwechselumprogrammierung und stellt so den Energiebedarf wichtiger Organe wie Gehirn und Herz bei Stress sicher.
Anpassung an den Stress des Glukosestoffwechsels: Cortisol fördert die Glukoneogenese in der Leber (Umwandlung von Aminosäuren, Laktat und Glycerin in Glukose), hemmt die Glukoseaufnahme im peripheren Gewebe (Muskeln, Fett), erhöht den Blutzucker und priorisiert die Versorgung mit Gehirn und roten Blutkörperchen; Gleichzeitig wird der Glykogenabbau gefördert, Glukose schnell freigesetzt und auf akuten hypoglykämischen Stress reagiert.

Stressanpassung des Fettstoffwechsels: Cortisol aktiviert die Lipase, fördert den Fettabbau, setzt Glycerin und freie Fettsäuren frei, Glycerin wird für die Gluconeogenese verwendet und Fettsäuren dienen als Energiequellen für Organe wie Muskeln und Herz; Gleichzeitig wird die Fettsynthese gehemmt, die Fettansammlung reduziert und die Energiereserven des Körpers mobilisiert.
Stressanpassung des Proteinstoffwechsels: Cortisol fördert den Muskelproteinabbau und setzt Aminosäuren für die hepatische Glukoneogenese und die Akute-Phase-Proteinsynthese frei; Hemmen Sie die Muskelproteinsynthese, reduzieren Sie den nicht essentiellen Energieverbrauch des Gewebes und sorgen Sie für eine effiziente Energienutzung bei Stress.

ACTH( 1-39) Peptidhemmt eine übermäßige Entzündungsreaktion und Immunaktivierung bei Stress durch einen dualen Weg aus Cortisol-vermittelter und direkter Wirkung, wodurch entzündliche Schäden und Autoimmunangriffe vermieden und die Immunhomöostase aufrechterhalten werden.
Indirekt entzündungshemmend (Cortisol-vermittelt): Cortisol hemmt entzündliche Signalwege wie NF - κ B und MAPK und reduziert die Freisetzung pro-inflammatorischer Faktoren wie TNF - , IL-6 und IL-1; Hemmen Sie die Infiltration und Aktivierung von Entzündungszellen (Neutrophile, Makrophagen);

Reduzieren Sie die Synthese von Entzündungsmediatoren wie Prostaglandinen und Leukotrienen und lindern Sie Entzündungsschäden.
Direkte Immunsuppression (unabhängig von Cortisol): ACTH (1-39) bindet direkt an die Oberflächen-MC2R/MC4R von Immunzellen (Makrophagen, T-Zellen, B-Zellen), hemmt den NF - κ B-Weg und reduziert die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine; Fördern Sie die Apoptose von Immunzellen und reduzieren Sie die Infiltration entzündlicher Zellen. Hemmen Sie die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, reduzieren Sie die Produktion von Autoantikörpern und vermeiden Sie Autoimmunschäden.