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Pleuromulinist ein einzigartiges trizyklisches Diterpen-Antibiotikum, das ursprünglich in den 1950er Jahren aus höheren Pilzen (wie Pleurotus mutilus, heute bekannt als Clitopilus passeckerianus) isoliert wurde. Sein antibakterieller Mechanismus ist hochspezifisch, indem er mit hoher Affinität an das Peptidyltransferasezentrum der 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen bindet (die einige überlappende Stellen mit Lincomycin und verkürztem Cephalosporin gemeinsam haben), wodurch die Bildung von Peptidbindungen während der Proteinsynthese direkt gehemmt wird, aber nur geringe Auswirkungen auf die mitochondrialen Ribosomen von Eukaryoten mit hoher Selektivität auftreten.
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Chemische Formel |
C22H34O5 |
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Genaue Masse |
378 |
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Molekulargewicht |
379 |
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m/z |
378 (100.0%), 379 (23.8%), 380 (2.7%), 380 (1.0%) |
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Elementaranalyse |
C, 69.81; H, 9.05; O, 21.13 |
Die Entwicklung dieser Verbindung und ihrer Reihe halb{0}}synthetischer Derivate (wie Lefamulin) zielt hauptsächlich auf das immer schwerwiegendere Problem der Antibiotikaresistenz bei gram-positiven Bakterien ab, die insbesondere eine starke Aktivität gegen multi-arzneimittel-resistente Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (einschließlich MRSA) und Enterococcus faecalis zeigen und Biofilme wirksam durchdringen können. Aufgrund seines neuartigen Ziels und der Schwierigkeit einer Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika gilt es als wichtiges Reservemedikament zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Infektionen in der Veterinär- und Humanmedizin (insbesondere für lokale topische Behandlungen wie bakterielle Hautinfektionen), und seine komplexe Struktur und seine synthetischen Herausforderungen ziehen weiterhin eingehende-Forschung durch organische Synthesechemiker an.
Pleuromulin ist eine Klasse wirksamer antibakterieller Wirkstoffe, die erstmals 1951 aus dem Speisepilz Clitophilus scyphoides isoliert wurden. Sie verfügt über einen einzigartigen Mechanismus zur Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit und vermeidet so Kreuzresistenzen mit anderen wichtigen Antibiotikaklassen. Seine Anwendungen verteilen sich hauptsächlich auf die Veterinärmedizin und die Humanmedizin, wobei halbsynthetische Derivate in beiden Bereichen eine Schlüsselrolle spielen. In der Veterinärmedizin wird es häufig zur Behandlung bakterieller Infektionen bei zur Lebensmittelerzeugung genutzten Tieren, insbesondere bei Schweinen und Geflügel, eingesetzt.
Derivate wie Tiamulin und Valnemulin wirken gegen Schweinedysenterie, proliferative Enteropathie bei Schweinen und enzootische Pneumonie sowie Mykoplasmeninfektionen bei Geflügel und epizootische Enteropathie bei Kaninchen, wobei spezifische Dosen an verschiedene Tiere und Verabreichungswege angepasst werden, einschließlich Futter, Trinkwasser und intramuskuläre Injektion. In der Humanmedizin hat die Entwicklung von Derivaten seine Anwendung erweitert: Retapamulin wird topisch bei Hautinfektionen eingesetzt, während Lefamulin, das 2019 von der FDA zugelassen wurde, das erste systemische Pleuromutilin zur Behandlung von ambulant erworbener bakterieller Lungenentzündung und akuten bakteriellen Hautinfektionen ist. Bemerkenswert ist, dass Pleuromulin eine geringe spontane Mutationshäufigkeit und eine langsame Resistenzentwicklung aufweist, was es bei der Bekämpfung arzneimittelresistenter Krankheitserreger wertvoll macht, obwohl seine Verwendung eine sorgfältige Überwachung erfordert, um die Entstehung von Resistenzen zu verhindern.
Pleurotus truncatus und seine Derivate können die Synthese bakterieller Proteine auf Ribosomenebene hemmen und haben eine einzigartige Wirkung auf viele grampositive Bakterien und Mykoplasmeninfektionen.
Im Jahr 1951 stellten Kavanagh et al. Berichtete erstmals über die Trennung und Charakterisierung kristalliner antibakterieller Substanzen aus verkürztem Pleuridin.
Im Jahr 1974 entdeckte das Sandoz-Institut ein Tylosin-Derivat, das 10-100-mal höher ist als das von verkürztem Pleurotus. Diese Verbindung ersetzt die C-14-Hydroxylgruppe von verkürztem Pleurotus durch (Diethylaminoethyl)sulfhydryl. Zusätzlich zur antibakteriellen Aktivität von verkürztem Pleurotus zeigt es eine starke antibakterielle Aktivität gegen Shigella, Klebsiella und Escherichia coli und ist derzeit eines der am häufigsten verwendeten Veterinärantibiotika auf dem Tierarzneimittelmarkt. Es behandelt hauptsächlich Magen-Darm- und Atemwegserkrankungen bei Nutztieren und Geflügel in Form von Futterzusätzen, Tierarzneimitteln und Trinkwasser.
1976 stellten Knausederf et al. Durchführung einer vorläufigen Studie zu den Fermentationsbedingungen, der chemischen Struktur und dem Biosyntheseweg verkürzter Pleurotin produzierender Bakterien. Das später auf den Markt gebrachte Valnemulin wird auch als tierspezifisches Antibiotikum zur Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Schweinen und Hühnern sowie epidemischer Enteritis bei Kaninchen eingesetzt. Valnemulin ist eine neue Generation halbsynthetischer AntibiotikaPleuromulin. Es gehört zu den Diterpenen und gehört zur gleichen Arzneimittelklasse wie Tylosin. Es ist ein spezielles Antibiotikum für Tiere. Es wird hauptsächlich zur Vorbeugung und Behandlung von Mykoplasmen und grampositiven bakteriellen Infektionen bei Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt. Es konzentriert sich hauptsächlich in der Lunge und ist ein ideales Medikament zur Behandlung von Lungenerkrankungen, die durch verschiedene Schimmelpilze verursacht werden.
Im Jahr 2007, fast 50 Jahre nach der Entdeckung des verkürzten Pleurotins, wurde das erste verkürzte Pleurotin-Antibiotikum Retapamulin für die klinische Anwendung zugelassen und wird nur als lokales Medikament zur Behandlung von durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursachter Pustulose bei Erwachsenen und Kindern über 9 Monaten eingesetzt.
Im Jahr 2019, nach fast 60 Jahren Entwicklungszeit, schloss Lefamulin (bc-3781), das neueste verkürzte Pleurotin-Medikament, 2018 die klinischen Studien der Phase 3 ab und reichte im Februar 2019 einen neuen Arzneimittelantrag bei der FDA ein. Es wird erwartet, dass es das erste humane verkürzte Pleurotin-Antibiotikum wird, das systemisch zur Behandlung von ambulant erworbener bakterieller Lungenentzündung eingesetzt werden kann (intravenöse oder orale Verabreichung).
Pleuromulinist ein Breitband-Diterpenantibiotikum, das von Pleurotus ostreatus produziert wird.
1. Es kann die Synthese von Bakterienprotein hemmen, um so den Effekt der Hemmung des Bakterienwachstums zu erzielen. Seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Arten von Antibiotika.
2. In Bezug auf den Wirkmechanismus. Verkürzte Pleurotus-Antibiotika wirken hauptsächlich auf der Ribosomenebene von Bakterienzellen. Es blockiert die Synthese bakterieller Proteine, indem es die Aktivität der Peptidyltransferase hemmt, um so eine breite antibakterielle Wirkung zu erzielen.
Das verkürzte Pleurotus ostreatus-Medikament besteht aus drei Ringen, die das Hauptskelett bilden, und seine Grundstruktur ist ein achtgliedriger Ring; Die Carbonylgruppe am fünfgliedrigen Ring und die Hydroxylgruppe am C-11 sind für die Aktivität notwendige Gruppen. Die meisten Studien im Ausland befassen sich mit der chemischen Modifikation von C-14, um dessen antibakterielle Aktivität und Bioverfügbarkeit erheblich zu verbessern. Da das C-14 des verkürzten Pleurotin-Arzneimittels freie Hydroxylgruppen enthält, weist es keine Aktivität auf; Durch Modifizierung der Struktur von C-14 können Derivate mit erhöhter antibakterieller Aktivität gegen Bakterien und Mykoplasmen erhalten werden.
Darüber hinaus ist die antibakterielle Aktivität von Verbindungen mit neutralen oder sauren Gruppen, die durch C-14-Seitenketten verbunden sind, sehr gering, und die Aktivität der Verbindung zweier basischer Seitenketten ist ebenfalls sehr gering; Allerdings wurde die Aktivität der mit dem Basiszentrum verbundenen Thioether-Seitenkettenderivate entscheidend verbessert. Beispielsweise ist Tamoxinfumarat ein Medikament, das Thioether-Seitenketten enthält. Wenn jedoch das Schwefelatom in der Thioethergruppe durch das Sauerstoffatom ersetzt wird, wird die Aktivität des verkürzten Pleurotin-Arzneimittels stark verringert. Wenn andere basische Substituenten wie Guanidin oder primäres Amin an der C-14-Position der Seitenkette hinzugefügt werden, kann das Aktivitätsniveau von Thioetherderivaten nicht erreicht werden und es ist leicht, in vivo zu hydrolysieren und zu inaktivieren. Daher kann eine Acylierungsmodifikation der C-14-Position der verkürzten Pleurotinverbindung die minimale Hemmkonzentration deutlich reduzieren und die antibakterielle Aktivität verbessern.
1. Molekulare Strukturmerkmale
Die molekulare Struktur vonPleuromulinbesteht aus vier kreisförmigen Strukturen, wie in der Abbildung dargestellt. Unter diesen ist der erste Ring ein Benzoring, der zweite Ring ein heterozyklischer Sauerstoffring, der dritte Ring ein heterozyklischer Nitrilring und der vierte Ring ein Pyrrolring. Sie sind über C-C- und C-N-Einfachbindungen miteinander verbunden und bilden komplexe Molekülstrukturen. Diese Kategorie polyzyklischer Verbindungen wird üblicherweise als polyzyklische Ketone oder polyzyklische Lactone bezeichnet.
2. Molekulare Strukturanalyse
Seine Molekülstruktur kann durch verschiedene Analysetechniken bestimmt werden, darunter Spektroskopie, Massenspektrometrie und Röntgenkristallographie.
(1) Spektroskopische Analyse
Ultraviolettspektroskopie kann Informationen über die elektronische Struktur von Produkten liefern. Es weist zwei deutliche Absorptionspeaks im ultravioletten Bereich auf, die bei 246 nm bzw. 279 nm liegen. Diese Peaks können ihren π - π *-Übergängen und n - π *-Übergängen zugeschrieben werden. Die Nahinfrarotspektroskopie kann Informationen über die molekularen Schwingungsmodi des Produkts liefern. Die Nahinfrarotspektroskopie zeigt die Schwingungsbanden verschiedener funktioneller Gruppen, wie Carbonyl-, Hydroxyl-, Amino- und Sauerstoffgruppen.
Die Kernspinresonanztechnologie (NMR) kann Informationen zur molekularen Struktur eines Produkts liefern. Normalerweise werden ^ 1H-NMR-Spektroskopie und ^ 13C-NMR-Spektroskopie verwendet, um seine Struktur zu bestimmen. Im ^ 1H-NMR-Spektrum werden mehrere chemische Verschiebungspeaks angezeigt, und die Unterschiede zwischen diesen Peaks können zur Bestimmung der Positionen verschiedener Protonen im Molekül verwendet werden. Es zeigt beispielsweise drei Peaks von Methylenprotonen, wobei ein einzelner Peak bei 0,8 ppm durch das erste Methylenproton verursacht wird und ein Doppelpeak bei 1,2 ppm durch das zweite und dritte Methylenproton verursacht wird.
(2) Massenspektrometrieanalyse
Die Massenspektrometrie ist ein sehr wichtiges Instrument, das Informationen zum Molekulargewicht und zur Struktur von Molekülen liefern kann. In Massenspektrometern wird es typischerweise mithilfe der hochauflösenden Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) analysiert. Elektrospray-Ionisation (ESI) oder chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) sind häufig verwendete Ionisationstechnologien. Im Massenspektrum zeigt es den Molekülionenpeak [M+H] ^+bei m/z 372, der seiner Summenformel entspricht.
(3) Röntgenkristallographische Analyse
Die Röntgenkristallographie ist eine Technik zur Bestimmung der Kristallstruktur, indem Kristalle in einen Strahlungsstrahl projiziert, Streudaten gesammelt und rechnerische Methoden zur Analyse der Molekülstruktur verwendet werden. Beim Einsatz dieser TechnologiePleuromulinmuss kristallisiert und zu einem Einkristall geformt werden. Anschließend wird die Kristallstruktur durch Messung des Streumodus des Kristalls unter einem Röntgenstrahl bestimmt. Letztendlich kann die Röntgenkristallographie-Technologie detaillierte Informationen über die Richtung des molekularen Flusses, den Atomabstand und den Winkel liefern.
Pleuroutilin, ein aus dem Pilz Pleurotus utilis gewonnenes Diterpen-Antibiotikum, dient als wichtiger Vorläufer für die halbsynthetische Entwicklung verkürzter Pleurotus-Arzneimittel. Diese Klasse von Antibiotika, insbesondere die Pleurotus truncatus-Antibiotika, stellt einen vielversprechenden Fortschritt auf dem Gebiet der antimikrobiellen Therapie dar.
Diese neuartigen Antibiotika weisen bemerkenswerte antibakterielle Eigenschaften auf und können ein breites Spektrum von Krankheitserregern wirksam bekämpfen. Insbesondere zeigen sie eine starke Aktivität gegen gram-positive Bakterien, Mykoplasmen und sogar einige Stämme gram{2}}negativer Bakterien. Dieses breite-Aktivitätsspektrum ist in klinischen Umgebungen von großem Wert, in denen die Behandlung von durch mehrere Bakterienarten verursachten Infektionen schwierig sein kann.
Darüber hinaus zeichnen sich die Pleurotus truncatus-Antibiotika durch ihre Resistenz gegen Arzneimittelresistenzen aus. Da Bakterienstämme zunehmend Resistenzen gegen herkömmliche Antibiotika entwickeln, ist die Entdeckung neuer Wirkstoffe, die diese Resistenz überwinden können, für die Aufrechterhaltung wirksamer Behandlungen von entscheidender Bedeutung. Die Fähigkeit dieser Antibiotika, ihre Wirksamkeit gegen resistente Stämme beizubehalten, unterstreicht ihr Potenzial als wertvolle Ergänzung des antimikrobiellen Arsenals.
Die halbsynthetischen Derivate von Pleuroutilin bieten aufgrund ihrer einzigartigen chemischen Struktur noch weitere Möglichkeiten zur Optimierung und Verbesserung der antibakteriellen Aktivität. Forscher können das Vorläufermolekül modifizieren, um neue Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Profilen wie erhöhter Wirksamkeit, verringerter Toxizität oder verbesserter Bioverfügbarkeit zu schaffen.
Zusammenfassend stellen Pleuroutilin und seine halbsynthetischen Derivate eine vielversprechende neue Klasse von Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, Resistenz gegen Arzneimittelresistenzen und dem Potenzial für weitere Optimierung dar. Diese Eigenschaften machen sie zu attraktiven Kandidaten für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für bakterielle Infektionen, insbesondere solche, die durch multiresistente Stämme verursacht werden.
Was sind die Nebenwirkungen dieser Verbindung?
Magen-Darm-Reaktionen:Es können Symptome von Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten. Diese Symptome sind in der Regel mild und bessern sich nach Absetzen der Medikamente allmählich.
Allergische Reaktionen:Bei einigen Personen kann es zu allergischen Reaktionen auf die Substanz kommen, die sich in Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht und anderen Symptomen äußern. Zu schweren allergischen Reaktionen können Atembeschwerden, Kehlkopfödeme, Schock usw. gehören, die sofortige ärztliche Hilfe erfordern.
Neurologische Reaktion:In einigen Fällen kann es zu neurologischen Beschwerden wie Schwindel, Kopfschmerzen und Schläfrigkeit kommen. Diese Symptome können das tägliche Leben und die Arbeit des Patienten beeinträchtigen.
Leber- und Nierenschäden:Langfristiger oder übermäßiger Konsum dieser Substanz kann zu einer Schädigung der Leber- und Nierenfunktion führen. Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen müssen bei der Anwendung besonders vorsichtig sein und die Dosierung unter ärztlicher Anleitung anpassen.
Andere Nebenwirkungen:Dazu können Fieber, Schüttelfrost und Schmerzen an der Injektionsstelle gehören. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten können Anomalien des Blutsystems wie Leukopenie und Thrombozytopenie auftreten.
FAQ
Was ist Pleuromutilin?
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Pleuromutiline sindAntibiotika, die die bakterielle Translation selektiv hemmenund sind halbsynthetische Derivate des natürlich vorkommenden trizyklischen Diterpenoids Pleuromutilin, das seinen Namen vom Pleuromutilin-produzierenden Pilz Pleurotus mutilus erhielt.
Was sind Pleuromutilin-Derivate?
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Pleuromutilin-Derivate beziehen sich aufAntibiotika-Verbindungen, die aus dem Pilzmetaboliten Pleuromutilin gewonnen werden, die durch die Hemmung der Proteinsynthese wirken und bei der Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, einschließlich solcher, die durch Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) verursacht werden. Stahl ist nicht mit mineralischen Materialien vergleichbar und kann nach der Verwendung einige Substanzen freisetzen, die die Aufnahme durch den Menschen fördern.
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