Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ist einer der erfahrensten Hersteller und Lieferanten von Irinotecanhydrochlorid (Cas. 100286-90-6) in China. Willkommen beim Großhandel mit hochwertigem Irinotecanhydrochlorid, Cas 100286-90-6, das hier in unserer Fabrik zum Verkauf steht. Guter Service und angemessener Preis sind verfügbar.
Irinotecanhydrochlorid, auch bekannt als CPT-11, ist ein Chemotherapeutikum, das zur Klasse der Topoisomerase-I-Hemmer gehört. Es wird häufig bei der Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, insbesondere bei Darmkrebs, wo es eine erhebliche Wirksamkeit gezeigt hat. Dieses Medikament wirkt, indem es das Enzym Topoisomerase I hemmt, das für die DNA-Replikation und -Reparatur in Krebszellen unerlässlich ist. Indem es die normale Funktion dieses Enzyms stört, beeinträchtigt es die Fähigkeit von Krebszellen, sich zu teilen und zu wachsen, was letztendlich zu ihrem Tod führt. Die Verabreichung erfolgt typischerweise durch intravenöse Infusion, wodurch das Medikament in den Blutkreislauf gelangen und sich im Körper verteilen kann. Seine Anwendung wird oft mit anderen Chemotherapeutika kombiniert oder gefolgt von einem Medikament wie Leucovorin, um seine Wirksamkeit zu verstärken und bestimmte Nebenwirkungen zu reduzieren.
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Chemische Formel |
C33H39ClN4O6 |
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Genaue Masse |
622.26 |
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Molekulargewicht |
623.15 |
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m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
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Elementaranalyse |
C, 63,61; H, 6,31; Cl, 5,69; N, 8,99; O, 15.40 |
Irinotecanhydrochlorid, ein wirksames Chemotherapeutikum, wird hauptsächlich zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs eingesetzt, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten wie Fluorouracil und Leucovorin. Sein aktiver Metabolit SN-38 hemmt die Topoisomerase I, stört die DNA-Replikation und löst den Zelltod in Tumorzellen aus. Irinotecan hat bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs eine verbesserte Überlebensrate und Krankheitskontrolle gezeigt, was es zu einer wertvollen Ergänzung des Rüstzeugs des Onkologen macht. Die Anwendung erfolgt unter sorgfältiger Überwachung hämatologischer und gastrointestinaler Toxizitäten, um eine sichere und wirksame Behandlung zu gewährleisten.
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pharmakologische Wirkungen
- Wirkmechanismus: Es und sein aktiver Metabolit SN-38 binden an den Topoisomerase I-DNA-Komplex und verhindern so die Re-ligation von Einzelstrangbrüchen, die während der DNA-Replikation auftreten. Diese Blockade stört DNA-Replikations- und Reparaturprozesse und führt zum Zelltod.
- Zeit-Abhängige Zytotoxizität: Die Zytotoxizität und SN-38 sind zeitabhängig und zielen speziell auf Zellen in der S-Phase (Synthese) des Zellzyklus ab, in der die DNA-Replikation stattfindet.
- Stoffwechselweg: Es wird in vivo durch Carboxylesterase-Enzyme, hauptsächlich in der Leber, zu seinem aktiven Metaboliten SN-38 metabolisiert. SN-38 wird zur Ausscheidung weiter in Glucuronidkonjugate umgewandelt.
- Erhöhte Aktivität von SN-38: SN-38 weist eine größere Wirksamkeit und Zytotoxizität auf als es selbst, mit höherer Affinität für Topoisomerase I und stärkerer Hemmwirkung.
- In-vitro- und In-vivo-Studien: Seine Metaboliten haben in vitro gegen verschiedene menschliche Tumorzelllinien und in vivo in präklinischen Modellen verschiedener solider Tumoren eine breite Antitumoraktivität gezeigt.
- Widerstandsprofil: Wichtig ist, dass es und SN-38 weiterhin wirksam gegen Tumorzellen sind, die Multiresistenzproteine wie P-Glykoprotein (P-gp) exprimieren, was auf ihre potenzielle Verwendung bei der Überwindung von Chemotherapieresistenzen hinweist.
- Primäre Indikation: Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Antitumoraktivität ist es für die Behandlung von metastasiertem Darmkrebs zugelassen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
- Wirksamkeit und Verträglichkeit: Klinische Studien haben gezeigt, dass darauf basierende Therapien die Überlebens- und Ansprechraten bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs verbessern können, allerdings mit beherrschbaren Nebenwirkungen, die eine sorgfältige Überwachung und Behandlung erfordern.
Die hauptsächliche dosislimitierende Toxizität dieses Produkts ist verzögerter Durchfall und Neutropenie.
1. Verzögerter Durchfall
Die Inzidenzrate liegt bei 80–90 %, wobei schwere Fälle 39 % ausmachen. Die mittlere Eintrittsdauer beträgt 5 Tage nach der Einnahme der Medikation, die durchschnittliche Dauer beträgt 4 Tage, und schwere Fälle können tödlich enden. Durchfall, der 24 Stunden nach der Medikamenteneinnahme auftritt, sollte als verzögerter Durchfall betrachtet werden. Sobald der erste wässrige Stuhl oder eine abnormale Darmmotilität im Bauchraum auftritt, sollte Loperamid sofort oral eingenommen werden. Die erste Dosis beträgt 4 mg, gefolgt von 2 mg alle 2 Stunden für mindestens 12 Stunden bis zum letzten wässrigen Stuhlgang. Das am häufigsten verwendete Medikament sollte 48 Stunden nicht überschreiten. Wenn der Durchfall nach 48 Stunden weiterhin besteht, sollte mit der prophylaktischen oralen Gabe von Breitbandantibiotika (Chinolonen) für 7 Tage begonnen und auf andere Durchfallmedikamente umgestellt werden.
3. Andere Erkrankungen wie das Acetylcholin-Syndrom
Dazu gehören „früher“ Durchfall (der innerhalb von 24 Stunden auftritt), Schwitzen, vermehrter Speichelfluss, Sehstörungen, krampfartiger Durchfall und Tränenfluss. Wenn die oben genannten Symptome schwerwiegend sind, kann Atropin 0,25 mg subkutan verabreicht werden. Der erste Zyklus empfiehlt nicht die prophylaktische Anwendung von Atropin. Bei schweren Symptomen, einschließlich frühem Durchfall, kann jedoch im nächsten Zyklus eine prophylaktische subkutane Injektion von 0,25 mg Atropin verabreicht werden. Schleimhautentzündungen, Haarausfall, Müdigkeit und Hauttoxizität verlaufen alle relativ mild.
4. Auswirkungen auf die Leberfunktion
Bei Patienten ohne fortschreitende Lebermetastasierung, die mit einer Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz eines vorübergehenden, leichten bis mäßigen Anstiegs der Serumspiegel von Aminotransferase, alkalischer Phosphatase und Bilirubin 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % . 7.3 % der Patienten erlebten einen vorübergehenden leichten bis mäßigen Anstieg des Serumkreatininspiegels; Bei Patienten ohne fortschreitende Lebermetastasierung, die sich einer Kombinationstherapie mit vorübergehendem (Grad 1 und 2) AST ALT unterziehen, beträgt die Inzidenz erhöhter Werte der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 %. Die Inzidenz einer vorübergehenden Erhöhung um 3 Grad beträgt 0 %, 0 %, 0 % bzw. 1 % bei Patienten. Es wurde kein Anstieg um 4 Grad beobachtet.
2. Schwere Neutropenie
Die Inzidenzrate betrug 39,6 %. Magen-Darm-Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen) sind häufig, aber nicht schwerwiegend. Die prophylaktische Anwendung von Nicht-Gefitin (G-CSF) oder Saxagliptin (GM-CSF) wird bei Neutropenie nicht empfohlen. Wenn in der ersten Woche eine schwere verzögerte Neutropenie auftritt, kann eine Anwendung in Betracht gezogen werden.
Irinotecanhydrochlorid, allgemein bekannt als CPT-11, ist ein Chemotherapeutikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs eingesetzt wird. Sein Sicherheitsprofil ist entscheidend für die Beurteilung seiner Eignung für den Einsatz bei Patienten. Im Folgenden finden Sie einen detaillierten Überblick über die Sicherheitsaspekte:
A. Hämatologische Toxizität:
- Neutropenie: Neutropenie ist die bedeutendste dosis-begrenzende Toxizität davon. Es ist reversibel und nicht-kumulativ, mit einem mittleren Tiefpunkt von 8 Tagen nach der Verabreichung. Bei einer Monotherapie kommt es bei etwa 22,6 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm³).
- Thrombozytopenie: Weniger häufig; bei etwa 0,9 % der Patienten liegt die Thrombozytenzahl unter oder gleich 50.000/mm³.
- Anämie: Obwohl weniger schwerwiegend, kann eine Anämie auftreten und sollte überwacht werden.
B. Gastrointestinale Toxizität:
- Verzögerter Durchfall: Verzögerter Durchfall (der mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung auftritt) ist eine dosislimitierende Toxizität. Bei einer Monotherapie kommt es bei etwa 20 % der Patienten zu schwerem Durchfall.
- Übelkeit und Erbrechen: Schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei etwa 10 % der Patienten unter Monotherapie auf und sind bei Kombinationstherapie seltener.
- Andere gastrointestinale Auswirkungen: Verstopfung, Bauchschmerzen, Anorexie, Mukositis und selten Darmverschluss, Blutung oder Perforation können auftreten.
C. Nicht-hämatologische Toxizität:
- Acetylcholin-Syndrom: Eine seltene, aber mögliche Nebenwirkung, die durch übermäßiges Tränen, Schwitzen, Speichelfluss, verschwommenes Sehen und Bauchschmerzen gekennzeichnet ist.
- Neurologisch: In seltenen Fällen kann es bei Patienten zu Verwirrtheit, Schwindel oder Krampfanfällen kommen.
- Andere: Müdigkeit, Alopezie (Haarausfall) und leichte Hautreaktionen sind häufig.
- Dosisreduktionen: Bei Patienten mit schwerer Neutropenie, Neutropenie mit Fieber oder Infektion oder schwerem Durchfall, der eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfordert, werden Dosisreduktionen empfohlen.
- Überwachung: Regelmäßige Blutbildkontrollen und klinische Untersuchungen sind erforderlich, um die Toxizität zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.
- Es ist bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder -obstruktionen, schwerer Knochenmarksstörung sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen kontraindiziert.
- Aufgrund des erhöhten Risikos einer schweren Neutropenie sollte es nicht bei Patienten angewendet werden, deren Bilirubinspiegel das 1,5-fache des oberen Normalwerts überschreitet.
- Ältere Patienten: Bei älteren Menschen sollte bei der Auswahl der Dosis vorsichtig vorgegangen werden, da die Möglichkeit einer verminderten physiologischen Funktion besteht.
- Nierenfunktionsstörung: Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht umfassend untersucht und es ist Vorsicht geboten.
- Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind Dosisanpassungen erforderlich, da erhöhte Bilirubinspiegel mit einem erhöhten Risiko einer schweren Neutropenie korrelieren.
- Es kann mit anderen Medikamenten interagieren, insbesondere mit solchen, die den Stoffwechsel von Irinotecan oder seinem aktiven Metaboliten SN-38 beeinflussen.
- Eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen können erforderlich sein, wenn Irinotecan zusammen mit anderen Chemotherapeutika oder Medikamenten verabreicht wird, die seine Pharmakokinetik verändern können.
Synthesemethode
Herstellung von 4-Piperidinopiperidincarbonat:
- 4-Piperidinopiperidin wird mit Dimethylcarbonat in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zu 4-Piperidinopiperidincarbonat umgesetzt.
- Dieser Schritt legt die grundlegende Piperidinstruktur fest, die für die weitere Modifikation erforderlich ist.
Reaktion mit 7-Ethyl-10-Hydroxycamptothecin:
- Das 4-Piperidinopiperidincarbonat wird dann mit 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin in einem unpolaren Lösungsmittel umgesetzt, um Irinotecan als freie Base zu ergeben.
- Dieser Schritt führt die Camptothecin-Einheit ein, ein wichtiges Pharmakophor für die Antikrebsaktivität.
Umwandlung in Hydrochloridsalz:
- Die freie Base von Irinotecan wird in Wasser gelöst und der pH-Wert mit Salzsäure auf 3–4 eingestellt.
- Zur Ausfällung des Hydrochloridsalzes wird ein Überschuss an Aceton (typischerweise das Vierfache des Wasservolumens) zugegeben.
- Die resultierenden Kristalle werden filtriert, gewaschen und vakuumgetrocknetIrinotecanhydrochlorid.
Irinotecanhydrochlorid(Salicylsäure Irinotecan) ist ein wasser-lösliches halb-synthetisches Camptothecin-Derivat. Sein chemischer Name ist (+)-(4S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-9-[(4-piperidinylpiperidin) carbonyl]-1H-pyran-2-ylindolizine-3,14-(4H,12H)-dionhydrochlorid-Trihydrat mit der Summenformel C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O und ein Molekulargewicht von 677,19. Als Topoisomerase-I-Inhibitor stehen seine chemischen Eigenschaften in engem Zusammenhang mit seiner Antitumoraktivität.
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Physischer Zustand und Stabilität
Irinotecanhydrochlorid erscheint bei Raumtemperatur als blassweißes oder hellgelbes Pulver und ist hygroskopisch. Es sollte in einem verschlossenen Behälter bei niedriger Temperatur (2-8 Grad) und einer trockenen Umgebung gelagert werden. Sein Schmelzpunkt liegt zwischen 250 und 256 Grad. Es kann sich bei hohen Temperaturen zersetzen, was auf eine begrenzte thermische Stabilität hinweist. Die Verbindung ist bei normaler Temperatur und normalem Druck chemisch stabil, sollte jedoch vor Kontakt mit starken Oxidationsmitteln geschützt werden, um Oxidationsreaktionen zu verhindern. Es weist eine erhebliche Wasserlöslichkeit auf und kann vollständig in Wasser gelöst werden, ist in Chloroform und Ethanol leicht löslich und in Aceton und Ether nahezu unlöslich. Diese Löslichkeitseigenschaft steht in engem Zusammenhang mit den polaren Gruppen in seinem Molekül (wie Hydroxyl- und Aminogruppen).
Säure und Reaktivität
Als Salzsäure dissoziiert Irinotecan-Hydrochlorid Wasserstoffionen (H⁺) im Wasser und sorgt für Säure. Der Piperidinring und die Hydroxylgruppen in seinem Molekül können an Säure--Base-Reaktionen teilnehmen, beispielsweise an der Reaktion mit Basen unter Bildung entsprechender Salze. Im Körper wird Irinotecanhydrochlorid durch die Wirkung von Carbonsäureesterase (CES1, CES2) und Butyrylcholinesterase (hBChE) in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt. Dieser Umwandlungsprozess beruht auf der Hydrolysereaktion der Esterbindung im Molekül und demonstriert so dessen Reaktivität. Darüber hinaus können die konjugierten Doppelbindungen und phenolischen Hydroxylgruppen im SN-38-Molekül an Redoxreaktionen teilnehmen, was dessen Wirksamkeit und Toxizität weiter beeinflusst.
Mechanismus der Topoisomerase-I-Hemmung
Die wichtigste chemische Eigenschaft von Irinotecanhydrochlorid liegt in seiner Rolle als Topoisomerase-I-Inhibitor. Topoisomerase I schneidet während der DNA-Replikation und -Transkription einzelsträngige DNA und bindet sie erneut an, wodurch die Spannung der DNA-Superspiralisierung gemildert wird. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 können den spaltbaren Komplex aus Topoisomerase I und DNA stabilisieren und so die Wiederverbindung von DNA-Einzelsträngen verhindern, was zu DNA-Doppelstrangbrüchen führt. Diese Brüche sind irreparabel und lösen letztlich die Zellapoptose aus. Dieser Mechanismus hängt eng mit dem Camptothecin-Rückgrat in seinem Molekül zusammen – dieses Rückgrat kann sich in die große Furche der DNA einfügen und die Wechselwirkung zwischen Topoisomerase I und DNA stören.
Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und Wirksamkeit
Der Stoffwechselprozess von Irinotecan im Körper beeinflusst seine Wirksamkeit und Toxizität erheblich. Ungefähr 2–5 % des Originalarzneimittels werden in der Leber und im Plasma in SN-38 umgewandelt, wobei letzteres 100–1000 Mal aktiver ist als das Originalarzneimittel. SN-38 verbindet sich weiter mit Glucuronsäure zu SN-38G, wodurch die Toxizität verringert wird. Bei Patienten mit UGT1A1-Genpolymorphismus ist jedoch die Bildung von SN-38G reduziert, was zur Akkumulation von SN-38 führt und schwere Neutropenie und Durchfall verursacht. Diese Stoffwechseleigenschaft steht in engem Zusammenhang mit der Glucuronsäure-Bindungsstelle in ihrem Molekül und zeigt den Zusammenhang zwischen chemischen Eigenschaften und Wirksamkeit.
Sicherheits- und Toxizitätsmechanismen
Die Toxizität von Irinotecanhydrochlorid steht in direktem Zusammenhang mit seinen chemischen Eigenschaften. Der dadurch verursachte verzögerte Durchfall resultiert aus der Schädigung der Darmepithelzellen durch SN-38, was zu einem Elektrolytungleichgewicht und einer erhöhten Sekretion führt. Das akute cholinerge Syndrom ist mit einer Hemmung der Acetylcholinesterase verbunden und führt zu Symptomen wie Bauchschmerzen, Speichelfluss und Tränenfluss. Darüber hinaus können die oxidativen Metaboliten von SN-38 eine Hepatotoxizität verursachen, die sich in erhöhten Transaminasen- und Bilirubinspiegeln äußert. Diese toxischen Reaktionen stehen in engem Zusammenhang mit den Metaboliten der aktiven Gruppen in seinen Molekülen, wie etwa phenolische Hydroxylgruppen und Esterbindungen.
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