Imatinib CAS 152459-95-5

Die Synthese von Gleevec beginnt normalerweise mit spezifischen Ausgangsmaterialien, durchläuft die Synthese und Transformation mehrerer Zwischenprodukte und erhält schließlich das Zielprodukt. Das Folgende ist eine kurze Beschreibung einer typischen Syntheseroute und ihrer wichtigsten Schritte:

Die Synthesemethode verwendet 4-Hydroxymethyl-n- [4-Methyl-3-Aminophenyl] Benzamid als Rohstoff und Cyanamid-Addition, um intermediates 4-Hydroxymethyl-n- (3-Guanidino-4-methylphenyl) Benzamid (II) zu erhalten. Intermediat (II) ist mit 3- (3-Dimethylaminopropyyl) -Pyridin kondensiert, um intermediäre 4-Hydroxymethyl-n- [4-methyl-3- [4- (3-Pyridin) -2-Pyrimidin] Amino] Phenyl] Benzamid (III) zu erhalten. Intermediat (III) reagiert mit substituierten Benzenesulfonylchlorid, um intermediäre 4- [substituierte Benzenesulfonylmethyl] -n- [4-methyl-3- [4- (3-Pyridin) -2-Pyrimidin] Amino] Phenyl] Benzamid zu erhalten. Schließlich reagiert Intermediate (IV) mit Methylpiperazin, um Gleevec (V) zu erhalten. Diese Route hat einen einfachen Prozess, milde Bedingungen, Reinheit mit hoher Produkte, hohe Ertrag, niedrige Kosten und ist der industriellen Produktion förderlich

Detaillierte Schritte und chemische Gleichungen für die Synthese von Gleevec

Dieses Produkt ist ein Derivat von Phenylalanin und gehört zu einem neuartigen Tyrosinkinase -Inhibitor. Etwa 95% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) sind pH -Chromosom -positiv, was bedeutet, dass das Onkogen -ABL auf Chromosom 9 zu einem Segment des Onkogens auf Chromosom 22 als Breakpoint -Clustering -Region (BCR) ektopisch ist. Die beiden Gene rekombine, um das Fusionsprotein P-210 zu produzieren, das eine höhere Tyrosinkinaseaktivität im Vergleich zum normalen C-ABL-Protein P-150 aufweist und die Leukozytenproliferation stimulieren kann, was zu Leukämie führt. Dieses Produkt hemmt stark die Aktivität der ABL-Tyrosinkinase sowohl in vitro als auch in vivo, wodurch die Expression von ABL und die Proliferation von BCR-ABL-Zellen spezifisch unterdrückt wird, was es für die Behandlung von CML geeignet ist. Darüber hinaus kann dieses Produkt auch die Tyrosinkinasen von aus Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) und SCF (SCF) -Rezeptoren (PDGF) und die biochemischen Reaktionen, die durch PDGF und SCF vermittelt werden, hemmen, die Signaltransduktion anderer Stimulationsfaktoren wie Epidermal-Wachstumsfaktor jedoch nicht beeinflusst.

CYP3A4 -Inhibitor: Nach einer einzigen Dosis Ketoconazol (CYP3A4) bei gesunden Probanden nahm die Wirkstoffexposition von Gleevec signifikant zu (mittlere maximale Plasmakonzentration (CMAX) und Fläche unter der Gleevec -Kurve (AUC) um 26% und 40%). Es gibt keine Erfahrung in der CO -Verabreichung mit anderen CYP3A4 -Inhibitoren wie Itraconazol, Erythromycin und Clarithromycin.

CYP3A4-Induktor: Nachdem gesunde Freiwillige Rifampicin eingenommen hatten, stieg die Clearance von Gleevec um das 3,8-fache (90%-Konfidenzintervall =3.5-4.3 mal), aber Cmax, AUC (0-24) und AUC (0-8) nahm um 54%, 68%und 74%ab. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Gleevec führt, was zu einer verringerten Wirksamkeit führt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei malignen Gliompatienten beobachtet, die mit mit Enzym induzierten anti -epileptischen DEUs (EIAEs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phosphophenytoin, Phenobarbital und Phenobarbital behandelt wurden. Im Vergleich zur Einnahme von EIAEDs zu unterschiedlichen Zeiten sank die AUC von Gleevec auf 73%. Andere CYP3A4 -Induktoren wie Dexamethason, Ketamin, Phenobarbital usw. können ähnliche Probleme haben, so In zwei veröffentlichten Studien führte die Kombination von Gleevec- und St. John-Wort-Extraktformulierungen zu einer 30-32% igen Verringerung der AUC des Produkts.

Es erhöhte das durchschnittliche Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) um 2-fach bzw. 3,5-fach. Es ist zu beachten, dass Gleevec die Plasmakonzentration anderer Arzneimittel erhöht, die durch CYP3A4 wie Benzodiazepine, Dihydropyridin, Calciumkanal -Antagonisten und andere HMG -COA -Reduktase -Inhibitoren metabolisiert wurden. Daher sollte bei der Einnahme dieses Medikaments und der CYP3A4 -Substrate mit engen Behandlungsfenstern (wie Cyclosporin und Pembrozil) gleichzeitig Vorsicht geboten werden.

Bei Konzentrationen, die denen ähnlich sind, die die CYP3A4 -Aktivität hemmen, kann es auch die CYP2D6 -Aktivität in vitro hemmen. Wenn dies gleichzeitig mit Gleevec -Mesylat eingenommen wird, kann dies die Exposition des Systems gegenüber CYP2D6 -Substraten erhöhen. Obwohl keine spezifischen Studien durchgeführt wurden, wird empfohlen.

Es kann auch die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19 in vitro hemmen, und nach der Einnahme von Warfarin kann eine verlängerte Prothrombinzeit beobachtet werden. Daher sollte beim Starten oder Ändern der Dosierung der Gleevec-Mesylatbehandlung eine kurzfristige Überwachung der Prothrombinzeit durchgeführt werden, wenn auch Dual-Cumarin verwendet wird.

Die hemmende Wirkung von Igleevec 400 mg zweimal täglich auf CYP2D6 -induzierte Metoprolol -Metabolismus ist schwach, mit einem Cmax und einem AUC -Anstieg von ungefähr 23% für Metoprolol. Die Kombination von Gleevec- und CYP2D6 -Induktoren wie Metoprolol scheint keine Risikofaktoren für Arzneimittelwechselwirkungen zu haben und erfordert keine Dosisanpassung.