Vier-Ziel-Kombinationstherapie: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1, Phase II, klinische Einführung zur Gewichtsreduktion

Den klinischen Registrierungsinformationen zufolgeNA-931ist ein Multi-Target-Agonist, der vier Ziele abdeckt: GLP-1, GIP, GCG und IGF-1. Laut präklinischen Forschungsdaten, die Biomed Industries auf dem Treffen der American Diabetes Association (ADA) veröffentlichte, wurde NA-931 zu diesem Zeitpunkt als Agonist mit drei Zielen definiert, darunter GLP-1, GIP und IGF-1. Ergebnisse aus Tierversuchen zeigen, dass der Gewichtsverlusteffekt von NA-931 mit dem von Tilboptin vergleichbar ist und den Triglyceridspiegel im Plasma um 34 % und den Triglyceridspiegel in der Leber um 46 % deutlich senken kann.

Mit der kontinuierlichen Expansion des Abnehmmarktes haben auch Unternehmen wie Eli Lilly und Novo Nordisk davon profitiert, mit deutlichen Leistungssteigerungen. Immer mehr Pharmaunternehmen drängen in dieses Feld und treiben die Entwicklung von GLP-1 und den darauffolgenden Multi-Target-Medikamenten mit kleinen Molekülen voran. Gleichzeitig erforschen sie aktiv neue Mechanismen und streben nach idealen therapeutischen Effekten zur Gewichtsabnahme ohne Muskelabbau.

Das schnelle Wachstum der weltweiten übergewichtigen und an Diabetes erkrankten Bevölkerung hat den 100-Milliarden-Markt für GLP-1-Medikamente entstehen lassen und auch die vorgelagerte API-Industrie in ein goldenes Zeitalter geführt. Eine Wertrekonstruktion hin zu mehrzielgerichteten, oralen und langwirksamen Ansätzen hat begonnen. In den letzten Jahren haben sich mit der kontinuierlichen Vertiefung der Forschung zu Fettleibigkeit und damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen neue intestinale insulinotrope Medikamente, darunter Glucagon-ähnliche Peptid-1-(GLP-1)-Agonisten, duale glukoseabhängige insulinotrope Peptide (GIP) und GLP-1-Rezeptoragonisten, nach und nach zu einem Forschungsschwerpunkt im medizinischen Bereich entwickelt.

Im Jahr 2025 erzielten Semaglutid (GLP-1-Rezeptor-Agonist) und Tilboptid (GLP-1- und GIP-Dual-Rezeptor-Agonist) weiterhin beeindruckende Umsatzleistungen. Es treten weiterhin multizielle GLP-1-Rezeptoragonisten auf.

 

Tilpoltide ist der erste zugelassene GLP-1/GIP-Doppelrezeptor-Agonist weltweit. Es wurde 2022 von der FDA für Typ-2-Diabetes (Handelsname: Mounjaro) und 2023 für Fettleibigkeit (Handelsname: Zepbound) zugelassen.

Im Juni 2025 wurde das von Xinda Biotechnology entwickelte Masidomid (Xinermei) offiziell zur Vermarktung zugelassen. Als weltweit erstes zugelassenes GCG (Glucagon)/GLP-1-Dual-Target-Agonist-Medikament zur Gewichtsreduktion stellt seine Zulassung einen wichtigen Durchbruch auf dem damit verbundenen Behandlungsgebiet Chinas dar.

CT-388 ist ein synthetisches Polypeptid, das von Carmot Therapeutics entwickelt wurde. Es handelt sich um eine wöchentliche subkutane Injektion eines GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten. Es wird zur Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes entwickelt und befindet sich derzeit in der klinischen Phase II.

 

Zenagamtid (Amycritin; NN 9487) ist ein Glucagon-ähnliches Peptid (GLP-1) und ein Amylin-Rezeptor-Agonist. Am 25. November 2025 gab Novo Nordisk bekannt, dass sein Forschungsmedikament Amycretin in der klinischen Phase-II-Studie für Patienten mit Typ-2-Diabetes positive Top-Ergebnisse erzielt hat. Dies ist das erste Mal, dass Amycretin eine Bewertung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes durchgeführt hat, was nicht nur das doppelte Potenzial des Medikaments im Bereich der Glukosesenkung und Gewichtsabnahme hervorhebt, sondern auch die führende Position von Novo Nordisk im Bereich der Behandlungsinnovation von Typ-2-Diabetes weiter festigt.

Durch die wöchentliche Injektion von Erythromycin konnten übergewichtige Patienten innerhalb von 36 Wochen 22 % ihres Gewichts verlieren; Orale Amycretin-Formulierungen halfen den Patienten, innerhalb von 12 Wochen bis zu 13,1 % ihres Gewichts zu verlieren. Diese positiven Ergebnisse haben eine solide Grundlage für die weitere Entwicklung und Anwendung von Amycyclin gelegt und auch neue Behandlungshoffnungen für adipöse Patienten geweckt.

Retalutide ist ein Wirkstoff, der im Juni 2023 von Eli Lilly auf den Markt gebracht wurde. Es handelt sich um ein entwickeltes Medikament zur Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, das auf dem GLP/GIP-Doppelrezeptoragonisten Tirzepatide basiert und durch Hybridisierung von Glucagon-verwandten Strukturen eine dreifache (GLP-1/GIP/GCG)-Agonistenwirkung erzielen kann. Dieser Wirkstoff kann Rezeptoragonisten im Körper aktivieren und so zur Kontrolle des Blutzuckers und zur Gewichtsabnahme beitragen. Die 12-wöchige klinische Phase-1b-Studie für Patienten mit Typ-2-Diabetes vom 18. Dezember 2018 bis 28. Dezember 2020 zeigte, dass die drei hochdosierten Retatrutid-Gruppen den Blutzucker und das glykosylierte Hämoglobin (HbA1c) deutlich besser senkten als die Placebo-Kontrollgruppe und einen dosisabhängigen Gewichtsverlusteffekt zeigten. Am 12. August 2023 wurden die Ergebnisse der zweiten Phase der klinischen Studie mit Retrutide für Patienten mit Typ-2-Diabetes in Lancet veröffentlicht. Die 12-mg-Dosisgruppe von Retatrutid war bei der Senkung des Blutzuckers HbA1c deutlich besser als 1,5 mg Dulaglutid, während die 4-mg- und höhere Dosisgruppe bei der Reduzierung des Körpergewichts deutlich besser war als 1,5 mg Dulaglutid.

UBT251 ist ein Agonist mit drei Zielrezeptoren, der unabhängig von FedEx entwickelt wurde und auf die Hormonrezeptoren GLP-1, GIP und GCGR abzielt. Im Juni 2025 zahlte Novo Nordisk eine Vorauszahlung in Höhe von 180 Millionen US-Dollar (ca. 1,293 Milliarden RMB) an Zhuhai United Laboratories in China, um weltweite Rechte für sein unabhängig entwickeltes Drei-Ziel-Medikament UBT251 zur Gewichtsabnahme außerhalb von Großchina zu erhalten.

 

NA-931 ist der weltweit erste Agonist, der auf vier Rezeptoren abzielt: IGF-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1), GLP-1 (glukagonähnliches Peptid 1), GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) und GCG (Glukagon). IGF-1 spielt eine Schlüsselrolle beim Energiestoffwechsel und der Regulierung der Körperzusammensetzung und ermöglicht eine Gewichtsabnahme ohne Muskelabbau. IGF-1 in Kombination mit GLP-1 und GIP hat sich unter der adjuvanten Behandlung von Diät und Bewegung als wirksam bei der Gewichtsabnahme von adipösen Patienten ohne Diabetes erwiesen.

 

NA-931 ist ein neuartiger Agonist mit vier Zielen, der gleichzeitig GLP-1-, GIP-, GCG- und IGF-1-Rezeptoren aktivieren kann. Das Design dieses Agonisten basiert auf einem tiefen Verständnis der Struktur und Signalwege dieser Rezeptoren und ermöglicht es einem Molekül, an seinen spezifischen Rezeptor zu binden und die Wirkung natürlicher Liganden zu simulieren, wodurch nachgeschaltete Signalwege des Rezeptors aktiviert werden. Die pharmakokinetischen Daten unterstützen das einmal tägliche orale Verabreichungsschema von NA-931. Ob auf nüchternen Magen oder nach einer fettreichen Mahlzeit, die Konzentration des Arzneimittels NA-931 im Blut bleibt konstant, was darauf hindeutet, dass die Verabreichungszeit von NA-931 nicht durch die Essenszeit begrenzt ist, was den Patienten eine größere Flexibilität bietet.

 

Vom 15. bis 19. September 2025 fand in Wien die 61. Jahrestagung der European Association for Diabetes Research (EASD) statt. Dr. Daniela Liskiewicz vom Helmholtz-Zentrum München (Deutsches Diabetes-Forschungszentrum) und ihre Kollegen berichteten über den Forschungs- und Entwicklungsfortschritt eines neuen „Fünffach-Agonisten“. Dieser Pentaagonist bindet an GLP-1- und GIP-Dualrezeptoragonisten und bindet an das Lamifibrormolekül, das drei verschiedene peroxisome proliferatoraktivierte Rezeptoren (PPARs) - PPAR - , PPAR - δ und PPAR - aktivieren kann, die alle eine wichtige Rolle bei der Energieregulierung spielen. Daher enthält dieser neue Wirkstoff insgesamt fünf Agonisten. Diese innovative Therapie aktiviert nicht nur GLP-1- und GIP-Rezeptoren, sondern enthält auch ein Molekül, das drei verschiedene Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren aktivieren kann.

 

Dr. Liskiewicz lieferte einen detaillierten Bericht über das Designkonzept und die präklinischen Bewertungsergebnisse dieses neuartigen Einzelmolekül-Pentaagonisten. Diese innovative Therapie kombiniert geschickt die „Gewichtsreduzierung und Blutzuckersenkung“-Effekte der GLP-1R- und GIPR-Koaktivierung mit den „verbesserten Insulinsensitivität und Regulierung von Dyslipidämie“-Eigenschaften der PPAR-Aktivierung. Der Pan-PPAR-Agonist im Fünffach-Agonisten kann die Abgabe genau an Zellen richten, die GIP- oder GLP-1-Rezeptoren exprimieren, wodurch eine präzise Wirkung erzielt wird, und das Prinzip dahinter ist relativ komplex. PPARs gehören zu den Kernrezeptoren, während GLP-1R und GIPR Zellmembranrezeptoren sind. Aufgrund der Verwendung von Einzelmolekülmedikamenten anstelle einer Kombinationstherapie verteilt sich Lanifibror nicht weit im Körper, sondern nur in Zellen, die GLP-1- und GIP-Zelloberflächenrezeptoren exprimieren. Nach der Bindung an GLP-1R/GIP-Rezeptoren gelangt der Komplex in die Zelle, und PPAR-Agonisten werden im Inneren der Zelle freigesetzt, gelangen dann in den Zellkern und entfalten ihre Wirkung.

 

Vorläufige Tierversuche haben gezeigt, dass dieser neue fünffache Agonist starke Wirkungen aufweist. In ernährungsinduzierten Adipositas-Mausmodellen und genetischen Adipositas- und Diabetes-Modellen zeigten die fünf Agonisten eine bessere Wirkung bei der Gewichtsabnahme, eine geringere Nahrungsaufnahme und eine verbesserte Hyperglykämie als GLP-1: GIP oder Smeglutid. Diese verstärkten Wirkungen werden auf die synergistische Wirkung der intestinalen insulinotropen und PPAR-Wege im Gehirn und Fettgewebe zurückgeführt. Dr. Liskiewicz kam zu dem Schluss, dass GLP-1-, GIP- und vollständige PPAR-Agonisten der Verwendung von GLP-1-, GIP- oder vollständigen PPAR-Agonisten allein oder in loser Kombination zur Gewichtsabnahme und verbesserten Blutzuckerkontrolle deutlich überlegen sind. Dieser neue Fünffachagonist bietet ein beispielloses therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes.