Tianeptinist ein Antidepressivum, das in Form eines weißen oder weißähnlichen Pulvers mit bitterem Geschmack erhältlich ist. Es hat eine gute Löslichkeit, die Löslichkeit in Wasser beträgt 7,91 g/L, ist jedoch in einigen organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxid unlöslich. Relativ stabil unter trockenen und schattigen Bedingungen, aber anfällig für Oxidation und Hydrolyse unter Sonnenlicht und feuchten Bedingungen. Es sollte in einer luftdichten, dunklen und trockenen Umgebung gelagert werden. Es ist ein Antidepressivum mit guten physikalischen Eigenschaften. Daher ist es von großer Bedeutung, die Synthese und Anwendung des Stoffes zu untersuchen.
Tianeptin (Buspiransäure) ist ein Antidepressivum, das depressive Symptome durch Modulation von Neurotransmittern und Neuroreaktivität lindert. Es kann auf verschiedenen Synthesewegen hergestellt werden, die wir im Folgenden ausführlich beschreiben.
1. In-situ-Synthesemethode:
Die Methode wurde ursprünglich 1980 vom französischen Chemiker Antoine Nonclercq entwickelt. Bei dieser Methode werden Lösungen von Benzoesäure (einer leicht erhältlichen Verbindung) und Thiophencarbaldehyd gemischt und in Gegenwart einer Base erhitzt, um Buspironsäure zu bilden. Diese Reaktion wird durch eine Nukleinsäureadditionsreaktion (Konjugataddition) und eine Lactonisierungsreaktion am Carbonyl von Thiophenformaldehyd erreicht.
Tianeptin ist ein Medikament zur Behandlung von Depressionen. Die In-situ-Synthesemethode umfasst die folgenden drei Schritte:
1.1. Phthalsäure reagiert mit Isopropanolacetal unter Bildung von Diisopropyl-o-isopropoxybenzoat (DPA).
Reaktionsgleichung: Phthalsäure plus 2-Isopropanol → Diisopropyl-o-isopropoxybenzoat plus H2O*
Geben Sie zunächst Phthalsäure und Isopropanol in den Reaktor und mischen Sie gründlich durch Rühren und Erhitzen. Geben Sie dann Acetalkatalysator und Stabilisator hinzu, erhöhen Sie dann die Reaktionstemperatur auf 120 Grad und führen Sie die Reaktion 4-6 Stunden lang durch. Schließlich wurde das Reaktionsprodukt abgekühlt und filtriert.
1.2. DPA reagiert mit Ethylenoxid unter Bildung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoesäure (THB).
Reaktionsgleichung: Diisopropyl-o-isopropoxybenzoat plus Ethylenoxid → 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-Diisopropoxyphenylbenzoesäure plus 2-Isopropanol
Geben Sie zunächst DPA und Ethylenoxid in den Reaktionskessel, erhitzen Sie ihn auf etwa 80 Grad und setzen Sie die Reaktion 5-6 Stunden lang fort. Nach und nach werden sich Produkte bilden. Nach Abschluss der Reaktion wird das Produkt zunächst mit Isopropanol extrahiert und anschließend einer Schichtextraktion mit einem bestimmten Anteil Wasser unterzogen, um das THB-Produkt zu erhalten.
1.3. In Gegenwart von Cyclopropanon und 6-Aminocapronsäure wird THB einer Acylierung, Carbonylreduktion und Decarboxylierung unterzogen, um Tianeptin zu erzeugen.
Reaktionsgleichung: 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-Diisopropoxybenzoesäure plus Cyclopropanon plus 6-Aminocapronsäure plus H2SO4 → Tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Geben Sie zunächst THB, Cyclopropanon und 6-Aminocapronsäure in den Reaktionskessel und geben Sie H2SO4 als Katalysator hinzu. Die Reaktionstemperatur wurde auf 80-85 Grad C erhöht und die Reaktionszeit wurde für 6-8 Stunden fortgesetzt, bis die Reaktion vollständig abgeschlossen war. Anschließend wird das Reaktionsprodukt abgekühlt, neutralisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet, um schließlich das Tianeptin-Produkt mit hoher Reinheit zu erhalten.
Zusammenfassend umfasst die In-situ-Synthesemethode von Tianeptine mehrere Schritte wie Acetalreaktion, Ethylenoxidreaktion und Acylierung, Carbonylreduktion und Decarboxylierungsreaktion. Im eigentlichen Herstellungsprozess ist es notwendig, die Kontrolle der Reaktionsbedingungen, den Einsatz von Katalysatoren und die Reinigung der Produkte sicherzustellen, um hochwertige Tianeptine-Produkte zu erhalten.
2. Giacomini-Synthesemethode:
Das Prinzip dieser Synthese besteht darin, 5-Chlorthiophen-2-formylchlorid mit Bromessigsäure zu reagieren, um 5-Chlor-2-(2-bromethoxy)thiophen zu erzeugen. 5-Chlor-2-(2-bromethoxy)thiophen wird dann mit Benzoat umgesetzt, um Ethyl 5-chlor-2-(2-methoxyphenyl)butanspironat herzustellen. Diese Verbindung wird hydrolysiert, um Tianeptin zu ergeben.
Die Giacomini-Synthesemethode ist eine Art Syntheseweg, der üblicherweise für Tianeptin verwendet wird, und ihr chemisches Reaktionsprinzip ist wie folgt:
1. In Gegenwart von Schwefelsäure reagiert 2,5-Dimethylanilin mit Kaliumpercarbonat unter Bildung von Dimethylarylketon.
2. Die Knoevenagel-Kondensationsreaktion von Dimethylarylketon und Thiadiazol unter der Katalyse von Schwefelsäure ergibt 7-(2,5-Dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensäure.
3. 7-(2,5-Dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensäure wird in Gegenwart von Natriumborhydrid einer Hydrierungsreduktion unterzogen, um Tianeptin zu erzeugen.
Syntheseschritte:
(1) Synthese von Dimethylarylketon:
(1.1) Geben Sie 2,5-Dimethylanilin und Kaliumpercarbonat in einen Reaktionskolben, fügen Sie eine kleine Menge Schwefelsäure hinzu und rühren Sie um, um zu vermischen.
(1.2) Eine große Menge Schwefelsäure zugeben und 2 Stunden unter Temperaturkontrolle reagieren lassen. Die Reaktionstemperatur sollte bei etwa 0 Grad bis 5 Grad gehalten werden. Nach der Reaktion wurde durch Filtration ein grasgrüner Niederschlag erhalten.
(1.3) Der Niederschlag wurde zu Chloroform gegeben und mit Ethanol umkristallisiert, um weiße nadelartige Kristalle zu erhalten. Nach Filtration und Trocknung wurde das Produkt Dimethylarylketon erhalten.
(2) Synthese von 7-(2,5-Dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensäure:
(2.1) Dimethylarylketon und Thiadiazol in Cyclohexan geben und umrühren.
(2.2) Eine große Menge Schwefelsäure zugeben und 30 Minuten bei 40 Grad reagieren lassen. Nach der Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, separat Brom hinzugefügt und erneut 1 Stunde lang bei 40 Grad umgesetzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde eine rote Natriumcarbonatschicht erhalten.
(2.3) Die rote Natriumcarbonatschicht wurde abfiltriert, um das Produkt 7-(2,5-Dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensäure zu erhalten.
(3) Synthese von Tianeptin:
(3.1) 7-(2,5-Dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensäure und Natriumborhydrid in Ethanol geben und zum Mischen umrühren.
(3.2) Bei Raumtemperatur wurde der Reaktionslösung unter ständigem Rühren langsam Dichlormethan zugetropft und 2 Stunden lang umgesetzt. Während des Prozesses sollte das Erhitzen fortgesetzt werden, um den Fortschritt der Reaktion sicherzustellen.
(3.3) Nach Abschluss der Reaktion wird verdünnte Salzsäure tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Die organische Schicht wurde mit n-Hexan extrahiert und der Extraktionsvorgang wurde mehrmals wiederholt, um Verunreinigungen zu entfernen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Filtration entfernt, um das Produkt Tianeptin zu erhalten.
3. Lundbeck-Route:
Das Ausgangsmaterial der Lundbeck-Route ist 2-(4-Fluorphenyl)propansäure, die durch Acylierungs- und Umlagerungsreaktionen zu 5-Methyl-2-(4- synthetisiert wird. Fluorphenyl)-4-phenyl -Ethyl 4,5-dihydrothiophen-3-carboxylat. Als nächstes wird dieses Ethylcarboxylat hydriert, um Ethyl 5-methyl-2-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-4,5-dihydrothiophen{{16) zu ergeben }}Hydroxyacetat. Dieses Ethylglykolat wird unter alkalischen Bedingungen einer Cyclisierung unterzogen, um Tianeptin herzustellen.
4. Alexander McClay Williams:
Diese Methode basiert auf Carbonylierungsreaktionen. Zunächst durchlaufen 1,4-Butandioldipropionat und 3-Amino-5-bromthiophen in Gegenwart von DMF eine Kondensationsreaktion. Anschließend wird die nach der Schutzgruppenentfernung erhaltene Verbindung mit Benzoesäure in Gegenwart von Kaliumcarbonat acyliert. Schließlich wird dieses Produkt unter alkalischen Bedingungen einer Hydrolyse und Lactonisierung unterzogen, um Tianeptin zu ergeben.
5. Rao S. Rapaka-Synthesemethode:
Bei dieser Methode wird 5-Brom-2-orange Thiophen mit Sulfonylchlorid umgesetzt, um 5-Brom-2-Sulfonylchlorthiophen zu erzeugen. Diese Verbindung wird dann mit Benzoesäure in DMF umgesetzt, um 5-Benzoyloxy-2-sulfonylchlorthiophen zu ergeben. Anschließend wird es bei hoher Temperatur mit Ethylendiamin umgesetzt, um das Natriumsalz von Tianeptin zu bilden.
Zusammenfassen:
Tianeptin ist ein wirksames Antidepressivum, das weltweit weit verbreitet ist. Die fünf oben vorgestellten Synthesemethoden haben unterschiedliche Quellen für Zwischenprodukte und Reaktionsbedingungen, jede mit ihren eigenen Vor- und Nachteilen. Unter anderem umfasst die In-situ-Synthesemethode einfache Reaktionen und leicht zu beschaffende Rohstoffe; Die mittlere Qualität der Lundbeck-Route ist relativ hoch, die Ausbeute gering und es fällt viel Abfall an; Die Hauptschwierigkeit des Synthesewegs von Alexander McClay Williams liegt in der mehrstufigen Reaktion; Die Synthesemethode von Rao S. Rapaka hat eine höhere Qualität der Zwischenprodukte und erfordert eine sorgfältige Vorbereitung, während die Giaco-Mni-Methode komplizierter ist, aber höhere Ausbeuten erzielen kann.