Ursodeoxycholsäure -IndikationenAuch als 3A bekannt, 7 - Dihydroxy -5 - Cholestan - 24-Säure, ist eine organische Verbindung. Molekulare Formel C24H40O4, CAS 128-13-2, weißes Pulver, geruchlos, bitterer Geschmack. Löslich in Ethanol, unlöslich in Chloroform; Leicht löslich in Gletscher Essigsäure und löslich in Natriumhydroxidlösung. Medizinisch wird es verwendet, um die Sekretion von Gallensäuren zu erhöhen und die Zusammensetzung von Galle zu ändern, wodurch Cholesterin- und Cholesterinlipide in Galle reduziert werden, was für die allmähliche Auflösung von Cholesterin in Gallensteinen vorteilhaft ist. Das klinische Produkt dieser Substanz ist für Cholesterinsteine der Gallenblase geeignet, die Steine sein müssen, die durch Röntgenstrahlen durchdrungen werden können, und die Kontraktionsfunktion der Gallenblase muss normal sein. Cholestase im Zusammenhang mit Lebererkrankungen (wie primärer Girrhose mit biliärer Zirrhose); Gallenreflux Gastritis.
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Chemische Formel |
C24H40O4 |
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Genaue Masse |
392 |
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Molekulargewicht |
393 |
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m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
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Elementaranalyse |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
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Pharmakologie und Toxikologie
Das Entspannen des Oddi -Schließmuskelmuskels hat eine choleretische Wirkung.
Reduzieren Sie das Leberfett, erhöhen Sie die Aktivität der Leberperoxidase, fördern die Akkumulation von Leberglykogen und verbessern Sie die Fähigkeit der Leber, zu widerstehen und zu entgiften.
Es kann die Konzentration von Triglyceriden in Leber und Serum verringern.
Hemmung der Sekretion von Verdauungsenzymen und Verdauungssäften.
Fremdstudien haben auch gezeigt, dass Ursodeoxycholsäure immunmodulatorischen Effekte bei chronischen Lebererkrankungen aufweist, wodurch die Expression von HLA -Klasse -I -Antigenen in Leberzellen signifikant verringert und die Anzahl aktivierter T -Zellen verringert wird. Ursodesoxycholsäure ist wirksamer beim Auflösen von Cholesterinsteinen im Körper als Chenodeoxycholsäure (CDCA).
Behandlung mit Lebererkrankungen
Ursodeoxycholsäure -Indikationen(3, 7 - Dihydroxy -5 - Cholsäure, UDCA) ist eine Dihydroxycholsäure, die 3% der gesamten menschlichen Gallen ausmacht. Es wurde erstmals nach Shoda von der Okayama University in Japan benannt, die es von chinesischer Bären Galle isolierte. 1985 haben Leuschner et al. fanden eine Abnahme der Serumtransaminasespiegel bei der Verwendung von Gallensteinen mit Hepatitis. Anschließend haben zahlreiche klinische Studien bestätigt, dass UDCA einen bestimmten therapeutischen Effekt auf einige Lebererkrankungen hat. Der Wirkungsmechanismus und der therapeutische Effekt werden kurz wie folgt eingeführt:
1. Wirkungsmechanismus
Cholestase induzierte Lebererkrankung ist mit der Akkumulation von Chenodeoxycholsäure, Desoxycholsäure und Lithocholsäure verbunden, die aufgrund ihres Entschlossenheitseffekts Leberzellenschäden verursachen. UDCA ist eine nicht - toxische hydrophile Gallensäure, die die Absorption toxischer endogener Gallensäuren im Ileum konkurrierend hemmt. Durch Aktivierung des Signalnetzwerks, das aus Calciumionen und Proteinkinase C besteht, und durch Aktivierung der mitotischen aktiven Proteinkinase wird die Sekretionsfähigkeit von Gallenstase -Leberzellen verstärkt, wodurch die Konzentration endogener hydrophober Gallensäuren im Blut und die Leberzellen verringert wird, wodurch die Wirkung von anti -bilen Stasse erreicht wird. UDCA kann wettbewerbsfähige giftige Gallensäuremoleküle an Zellmembranen und Organellen ersetzen und verhindern, dass Leberzellen und Gallengangszellen durch mehr giftigere Gallensäuren beschädigt werden.
Die obigen Effekte zeigen sich speziell in:
(1) zelluläre Schutzwirkung.
UDCA -Komplexe können die durch hydrophobe Gallensäuren induzierte Zelllyse in Leberzellen signifikant lindern und die durch toxische Gallensäuren induzierte Apoptose in kultivierten Maus- und menschlichen Leberzellen verringern.
(2) Membranstabilisierungseffekt.
UDCA kann Veränderungen der durch Gallensäuren induzierten Mitochondrienmembranpermeabilität verhindern, was bedeutet, dass sie Schäden an Mitochondrienmembranen, Basalmembranen und kleinen Gallengangsmembranen durch membranstabilisierende Stabilisierung verhindern kann.
(3) Antioxidative Wirkung.
UDCA kann die Aktivierung von Kupffer -Zellen hemmen, die durch toxische Gallensäuren verursacht werden, die Spiegel von Glutathion und Thiol -enthalten, die Proteine in Leberzellen enthalten, und verhindern oxidative Schäden an Leberzellen.
(4) Immunregulatorische Wirkung.
UDCA hemmt indirekt die stimulierende Wirkung von hydrophoben Gallensäuren und unterdrückt direkt die Expression des Histocompatibilitätskomplex -Gene (MHC) -Ge und II durch Aktivierung von Glukokortikoidrezeptoren.
2. Klinische Anwendung
Primärer Girrhose (PBC). PBC ist eine chronische progressive cholestatische Lebererkrankung, die hauptsächlich in Middle - gealterte Frauen auftritt und mit Immunfaktoren zusammenhängt. Pares et al. führte ein Experiment mit einem durchschnittlichen Intervall von 4,5 Jahren zwischen Biopsien durch.Ursodeoxycholsäure -Indikationenwurde festgestellt, dass UDCA tatsächlich das Fortschreiten der histologischen Inszenierung in PBC verhindern kann. 1999 haben Angulo et al. berichteten, dass in einer langen - -Femperaturbehandlungsstudie (durchschnittlich 6,6 Jahre) UDCA für nicht zirrhotische PBC -Patienten im Vergleich zu der Gruppe, die eine ineffektive Behandlung erhielt, verzögert wurde. In den meisten UDCA-Behandlungsstudien beträgt die verwendete Dosierung 13-15 Milligramm pro Kilogramm pro Tag. Zwei aktuelle Studien zur Untersuchung der geeigneten Dosierung von UDCA haben ergeben, dass Dosen von 13-15 mg/kg und 20-25 mg/kg pro Tag wirksamer sind als Dosen von 10-15 mg/kg oder weniger pro Tag. Die Wirksamkeit der Kombination von UDCA mit Methotrexat oder Colchicin bei der Behandlung von PBC ist der Verwendung von UDCA allein nicht überlegen. Aber in Kombination mit Prednison oder Prednison plus Azathioprin ist seine Wirksamkeit bei der Verbesserung der Entzündung signifikant besser als die Verwendung von UDCA allein.
Primärer Sklerosen -Cholangitis (PSC). PSC ist eine seltene cholestatische Erkrankung, die durch Stenose und Dilatation von intrahepatischen und extrahepatischen Gallengängen gekennzeichnet ist. Eine kürzlich durchgeführte prospektive randomisierte Placebo - kontrollierte Studie, die aus 105 Patienten mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 2,2 Jahren (UDCA-täglich 13-15 mg/kg) bestand, zeigte eine signifikante Verbesserung der biochemischen Indikatoren ohne signifikante Veränderungen der klinischen Symptome und der Leberhistologie. Bei offensichtlicher Gallengangstenose kann die Zugabe von UDCA zur endoskopischen Behandlung die Prognose von Patienten verbessern.
Intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP). ICP tritt häufig in der späten Schwangerschaft auf, wobei die Hauptsymptome Juckreiz und Gelbsucht sind, was zu Komplikationen wie vorzeitiger Geburt, Totgeburt und Totgeburt führen kann. Es wird angenommen, dass es mit der Zunahme des Östrogens im Körper aufgrund der Genetik zusammenhängt. Ein randomisiertes Doppel - Blind Placebo - kontrollierte Studie zur UDCA -Behandlung für IPC umfasste 15 Patienten. Die Behandlungsgruppe zeigte eine Verbesserung der biochemischen Indikatoren für Juckreiz und Leber, und 8 schwangere Frauen (erhielten UDCA 1,0 g/Tag) an oder in der Nähe ihres Fälligkeitsdatums; Unter den 7 schwangeren Frauen, die mit Placebo behandelt wurden, brachten 5 in 36 Schwangerschaftswochen, einschließlich 1 Totgeburt, zur Welt. Während der Behandlungszeit wurden keine Nebenwirkungen mütterlicher oder kleiner Nebenwirkungen beobachtet. Daher scheint die UDCA -Behandlung für ICP wirksam und sicher zu sein.
Gallenblasenfibrotische Lebererkrankung (CF). Colom Bo et al. verglichen UDCA -Behandlung (15 mg/kg täglich) mit einer Placebo -Gruppe nach 1 Jahr in einem Follow - -Double - Blind Placebo - kontrollierte Studie mit 55 Patienten. Infolgedessen wurde festgestellt, dass die Behandlungsgruppe signifikante Verbesserungen der Symptome, des Ernährungsstatus, der biochemischen Indikatoren usw. zeigte.
Chronische Hepatitis C. Im Jahr 2001 wurden mehrere randomisierte Placebo - kontrollierte Studien mit UDCA in Kombination mit Alpha Interferon zur Behandlung von chronischer Hepatitis C berichtet. Die biochemischen Indikatoren verbesserten sich nach der Behandlung, aber die Clearance des Hepatitis -C -Virus (HCV) - -RNA war unwirksam, und es gab keine Änderung der histologischen Merkmale der Leber.
Andere. Studien haben gezeigt, dass UDCA in Kombination mit Cyclosporin A und Methotrexat venöse Okklusion und akutes Transplantat - gegenüber - Wirt -Erkrankung bei der Behandlung von heterotypischer Knochenmarktransplantation verhindern kann. Eine tägliche Dosis von 15 mg/kg UDCA kann die Symptome und biochemischen Indikatoren für progressive familiäre intrahepatische Cholestase, biliäre Atresie und totale parenterale Ernährungserkrankungen verbessern. Es wurde auch Untersuchungen zur Verwendung von UDCA zur Behandlung anderer Lebererkrankungen durchgeführt, wie z.Ursodeoxycholsäure -IndikationenWirksamkeit erfordert eine weitere Bewertung.
Neuroprotektion und Anti - Altern
Ursodeoxycholsäure -IndikationenAls traditionelles Arzneimittel zur Behandlung von Leber- und Gallenblasenerkrankungen hat in den letzten Jahren in den letzten Jahren allmählich in den Vordergrund der Neurowissenschaften und der Anti -- -Agungsforschung eingetreten. Von der Regulierung der Mitochondrienfunktion bis zur Hemmung der Neuroinflammation über die Eliminierung seneszierender Zellen bis hin zur Verbesserung der Stoffwechselhomöostase verwandelt sich UDCA von einem "medikamentenspezifischen für Lebererkrankungen" zu einem "Multi - -Systemschutz". Im Folgenden werden wir aus den beiden Hauptanweisungen der Neuroprotektion und der Anti -- -Altern ihre potenziellen Mechanismen und präklinischen Beweise analysieren.
Neuroprotektion: Mechanismen von der Leber bis zur Gehirnverlängerung
Die neuroprotektive Wirkung von UDCA ergibt sich aus der Regulation des Gallensäure -Signalwegs, der mitochondrialen Funktion und der Neuroinflammation. Diese Mechanismen stehen im Einklang mit den Kernrollen bei der Behandlung von Lebererkrankungen, aber die gezielten Gewebe haben sich von der Leber zum Zentralnervensystem erweitert.
Mitochondrienschutz: Bekämpfung der Energiekrise von Neuronen
Neuronen beruhen stark auf Mitochondrien für die Energieversorgung, und mitochondriale Dysfunktion ist ein pathologisches Kernmerkmal von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer -Krankheit (AD) und Parkinson -Krankheit (PD). UDCA verbessert die Mitochondrienfunktion durch folgende Wege:
Stabilisierungsmembranpotential:UDCA kann in die Mitochondrienmembran einfügen und die Erhöhung der Membranpermeabilität verringert, die durch hydrophobe Gallensäuren (wie Desoxycholsäure) verursacht wird, wodurch ein stabiles Membranpotential aufrechterhalten und die Freisetzung von Cytochrom C und der apoptotischen Kaskade verhindert werden.
Förderung der ATP -Synthese:In AD-Modellen kann UDCA (50-100 μM) die Aktivität des Mitochondrienkomplexes I wiederherstellen, die ATP-Produktion um 30%erhöhen und die neuronale Energieversorgung verbessern.
Hemmung oxidativer Stress:UDCA reguliert die Aktivitäten der Superoxiddismutase (SOD) und Glutathionperoxidase (GPX), wodurch mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und minimiert die oxidative DNA -Schädigung.
Hemmung der Neuroinflammation: Brechen des chronischen Entzündungszyklus
Die Neuroinflammation ist ein wichtiger Treiber von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine übermäßige Aktivierung von Mikroglia und die Freisetzung von pro - entzündlichen Faktoren (wie IL - 1, TNF-) gekennzeichnet sind. UDCA übt durch die folgenden Mechanismen entzündungshemmende Wirkungen aus:
Regulierung des Phänotyps von Mikroglia -Zellen:In PD-Modellen kann UDCA (25 mg/kg/d, oral verabreicht) die Transformation von Mikroglia aus dem pro - entzündlichen M1-Typ zum anti - entzündlichen M2-Typ fördern, wodurch der Niveau von IL-6 in CereBrinal-Fluid um 40%reduziert wird.
Hemmung des NF - κB -Weges:UDCA blockiert den Abbau von I & kgr; B, reduziert die nukleare Translokation von NF - κB und hemmt dadurch die Expression von nachgeschalteten pro - entzündlichen Genen. In AD -Mausmodellen reduziert die UDCA -Behandlung die NF - κB -Aktivität im Hippocampus um 50% und reduziert den neuronalen Verlust um 30%.
Regulierung der Darm - Gehirnachse:UDCA kann die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändern (erhöht die Häufigkeit von kurzer - Kettenfettsäure - produzieren Bakterien), verringern den Eintritt der Darmendotoxine (wie LPS) in das Gehirn und hemmen die neuroinflamme.
Präklinische Beweise: Von Tiermodellen bis hin zu potenziellen menschlichen Anwendungen
AD -Modell: In App/PS1 -transgenen Mäusen nach 6 Monaten UDCA -Behandlung (100 mg/kg/d, intraperitoneale Injektion) nahm die Anzahl einer Plaques im Gehirn um 35%ab und die Fähigkeit zur räumlichen Gedächtnis, die Fähigkeit des räumlichen Gedächtnisses signifikant zu verbesserte.
PD -Modell:In MPTP - induzierte PD -Mäuse können UDCA (50 mg/kg/d, oral verabreicht) dopaminerge Neuronen in der Substantia -Nigra schützen und motorische Wertminderungswerte um 50%verringern.
Schlaganfallmodell:In Ratten -Schlaganfallmodellen kann UDCA (200 mg/kg, einzelne intraperitoneale Injektion) das Infarktvolumen um 40% verringern und die Bewertungen des neurologischen Defizits verbessern.
Obwohl UDCA noch nicht für die Verwendung bei neurologischen Erkrankungen zugelassen wurde, hat die Universität Sheffield in Großbritannien eine klinische Phase -I -Studie (NCT04571820) eingeleitet, um die Sicherheit und Toleranz von UDCA bei Patienten mit progressiven supranuklearen Palsy (PSP) zu bewerten und vorläufige menschliche Daten für neuroprotektive Anwendungen zu ermöglichen.
Anti - Altering: Targeting der Clearance und metabolischen Neuprogrammierung seneszierender Zellen
Die Akkumulation von seneszenten Zellen (seneszente Zellen) ist der Kernmechanismus des funktionellen Gewebesrückgangs, und die von ihnen sekretierten pro - -Entzündungsfaktoren können systemische chronische Entzündungen und Organalterung vorantreiben. UDCA zeigt Anti - Alterungspotential durch selektive Induktion der seneszenten Zellapoptose und Verbesserung der metabolischen Homöostase.
Selektive Eliminierung seneszierender Zellen: Ziel auf den mitochondrialen apoptotischen Weg abzielen
UDCA kann die Apoptose seneszierender Zellen spezifisch induzieren und auf normale Zellen keinen signifikanten Einfluss haben. Der Mechanismus hängt mit der mitochondrialen Dysfunktion in seneszenten Zellen zusammen:
BAX/BAK-Aktivierung: UDCA (20-50 μM) kann die Expression von Bax/Bak-Proteinen in seneszenten Fibroblasten erhöhen und die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrialmembran (MOMP) fördern, Cytochrom C freisetzen und die Caspase-3, schließlich induzierende Apoptose.
ROS - abhängig: Seneszende Zellen befinden sich aufgrund der erhöhten Produktion von Mitochondrial ROS in einem "oxidativen Spannung pre - aktivierter Zustand". UDCA erhöht den ROS -Gehalt weiter auf den Schwellenwert und löst das apoptotische Signal aus, während normale Zellen diese Dosis aufgrund ihrer stärkeren Antioxidationskapazität tolerieren können.
Verbesserung der Stoffwechselhomöostase: Bekämpfung des Alterns - verwandte Stoffwechselstörungen
Das Altern ist eng mit dem metabolischen Syndrom verbunden (Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Störungen des Lipidstoffwechsels). UDCA verbessert den Stoffwechsel durch Regulierung der Gallensäure - FXR/TGR5 -Signalweg:
Aktivierung des TGR5 -Rezeptors: UDCA ist ein natürlicher Ligand von TGR5, und seine Aktivierung kann die Wärmeproduktion im braunen Fettgewebe (Fledermaus) und das Braun von weißem Fettgewebe (WAT) fördern, wodurch der Energieverbrauch zunimmt. Bei gealterten Mäusen nahm nach 8 Wochen Behandlung mit UDCA (0,5% Gew .-%, W, Nahrung) den Körperfettprozentsatz um 20% ab und die Insulinempfindlichkeit um 30%.
Inhibieren des FXR -Rezeptors: In der Leber hemmt UDCA die FXR -Aktivität mäßig, reduziert die Triglyceridsynthese und fördert die Gallensäureausscheidung, wodurch das Serum niedrig - Dichte Lipoprotein (LDL) -Spegel senkt. In dem Modell Non - alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) kann UDCA den Lebersteatose -Score um 40%verringern.
Verlängerung der gesunden Lebensdauer: vorläufige Validierung in Tiermodellen
Im natürlichen alternden Mausmodell wurde nach 12 Monaten Behandlung mit UDCA (0,2%W/W, Nahrungsabzug) die mittlere Lebensdauer um 15%verlängert, und die Inzidenz von Alterung - verwandte Pathologien (wie Herzfibrose, Glomerulussklerose) nahm um 50%ab. Der Mechanismus kann mit der Verringerung der Akkumulation seneszierender Zellen, der Hemmung der chronischen Entzündung und der Verbesserung der Stoffwechselfunktion zusammenhängen. Obwohl menschliche Anti -- -Agingforschung noch nicht durchgeführt wurde, liefert die niedrige Toxizität (LD50> 5000 mg/kg) und Long - Begriff Sicherheitsdaten (klinische Verwendung über über 40 Jahre) UDCA wichtige Garantien für seine Übersetzungsanwendung.
Schlussfolgerung: Cross - Grenzbruch von Lebererkrankungen bis hin zum Altern
Das neuroprotektive und anti - -alterungspotential von UDCA beruht auf seinen einzigartigen molekularen Eigenschaften und den Multi - Zielaktionsmechanismus. Vom mitochondrialen Schutz bis zur Hemmung der Neuroinflammation, von der Eliminierung seneszierender Zellen bis hin zur metabolischen Neuprogrammierung durchbricht UDCA allmählich die Grenzen traditioneller Indikationen und wird zu einem Kandidatenmedikament für die Intervention des Alterns - verwandte Krankheiten. In Zukunft wird erwartet, dass UDCA mit der Vertiefung der klinischen Forschung von "Behandlung von Lebererkrankungen" auf "Erweiterung gesunde Lebensdauer" überschreiten, was den Menschen für die Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen und Alterung neuer Strategien liefert.
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