Riboflavin-Natriumphosphat CAS 130-40-5

Seine Stabilität unter verschiedenen pH-Werten stellt sicher, dass es seinen Nährwert auch in verarbeiteten Lebensmitteln behält. Neben seinen energiesteigernden Vorteilen unterstützt es auch die Gesundheit von Haut, Augen und Schleimhäuten.

Es ist für die Aufrechterhaltung eines normalen Wachstums und einer normalen Entwicklung von entscheidender Bedeutung und wird häufig Personen mit Mangelerscheinungen empfohlen, die sich in Hauterkrankungen, Augenermüdung und verlangsamtem Stoffwechsel äußern können.

In der Pharmaindustrie wird es zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die mit einem Riboflavinmangel einhergehen, wie z. B. wunde Stellen im Mund, Hautentzündungen und Lichtempfindlichkeit.

Aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften und seiner Fähigkeit, Zellen vor Schäden zu schützen, wird es auch in einigen topischen Behandlungen eingesetzt. Insgesamt ist Flavinmononukleotid ein vielseitiger und essentieller Nährstoff, der das Nährwertprofil von Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln verbessert und zur allgemeinen Gesundheit und zum Wohlbefinden beiträgt. Sein breites-Anwendungsspektrum und seine Stabilität machen es zu einem festen Bestandteil sowohl in der Ernährung als auch bei medizinischen Eingriffen.

Die industrielle Produktion wird in zwei technische Kernrouten eingeteilt:konventionelle totale chemische Synthese und enzymkatalysierte Biotransformation für hochwertiges pharmazeutisches Material, beide beginnen mit der Fermentation-von raffiniertem Riboflavin als primärem Rohstoff.

Der traditionelle chemische Weg verwendet Phosphoroxychlorid als Phosphorylierungsmittel in einem Pyridin-Acetonitril-Mischlösungsmittelsystem bei kontrollierter Temperatur im Bereich von 30 bis 36 Grad, wobei das Molverhältnis von Riboflavin zu POCl₃ auf etwa 1:4 festgelegt ist.

Die Reaktion wird 2 Stunden lang isotherm gehalten, um eine ortsspezifische Phosphorylierung an der 5'--Hydroxylgruppe der Ribitol-Einheit zu erreichen. Durch die Hydrolyse bei niedriger-Temperatur werden phosphorylierte Nebenproduktverunreinigungen entfernt, gefolgt von einer allmählichen Neutralisierung mit Natriumhydroxidpuffer auf einen pH-Wert von 4,5–5,2.

Die Kristallisation erfolgt unter gekühlten statischen Bedingungen und wird durch Umkristallisation weiter verfeinert, was eine Gesamtausbeute von 72–77 % liefert. Dieser Weg eignet sich gut für die Massenproduktion in Lebensmittelqualität, sein Hauptnachteil liegt jedoch in der unvermeidbaren Bildung unerwünschter 4'{6}Phosphat-Positionsisomere, was zu erhöhten nachgelagerten Reinigungskosten führt.

Hoch{0}}injizierbares-Material wird durch Riboflavinkinase-vermittelte Biokatalyse hergestellt: Hoch-riboflavin wird aus gewonnenEremothecium ashbyiiFermentation, dann einer enzymspezifischen 5'-selektiven Phosphorylierung innerhalb eines ATP-Cofaktorsystems unterzogen, wobei keine isomeren Nebenprodukte erzeugt werden.

Nach der Neutralisierung wird das Ausgangsmaterial unter reduziertem Druck konzentriert und kristallisiert, um den kompendialen Spezifikationen der USP- und EP-Pharmakopöen zu entsprechen.

In den meisten modernen heimischen Produktionen wird eine optimierte chemische Phosphorylierung bei niedrigen Temperaturen eingesetzt, ergänzt durch maßgeschneiderte Kristallkeime, um die Kristallpartikelgröße zu regulieren und den Gehalt an organischen Lösungsmittelrückständen zu reduzieren und so ein Gleichgewicht zwischen Herstellungskosten und Reinheit des Endprodukts herzustellen.

Derzeit werden über 90 % des Natriumriboflavinphosphats in pharmazeutischer-Qualität entweder durch biokatalytische Synthese oder optimierte, verbesserte chemische Protokolle hergestellt.

Im Jahr 1879 isolierte der britische Chemiker Blyth aus Kuhmilchmolke eine gelb-grün fluoreszierende Substanz namens Lactoflavin und markierte damit den Ursprung der Riboflavinforschung. Nachfolgende Forscher in verschiedenen Ländern extrahierten identische fluoreszierende Fraktionen aus Eigelb, Tierleber und Hefe, doch die chemische Struktur blieb jahrzehntelang unbekannt.

Im Jahr 1933 isolierte Kuhns Forschungsteam Spuren von reinem Riboflavin-Monomer aus Tausenden Kilogramm Frischmilch. Die Gruppe schloss die Strukturaufklärung ab und vollendete 1935 die chemische Totalsynthese von Riboflavin, indem sie der Verbindung offiziell den Namen Riboflavin gab und das grundlegende chemische Grundgerüst von Vitamin B₂ festlegte.

Parallele biochemische Studien bestätigten, dass endogenes, biologisch aktives Vitamin B₂ vorwiegend in Form seines 5'--Phosphatesters (FMN) vorliegt, einem essentiellen Coenzym für Flavoenzyme, was die Entwicklung synthetischer phosphorylierter Riboflavin-Derivate erheblich beschleunigte.

Zwischen 1938 und 1942 leisteten Roche Research Laboratories Pionierarbeit bei der In-vitro-Phosphorylierung von Riboflavin zur Herstellung von Riboflavin-5'-phosphat, das mit alkalischer Lösung in sein Natriumsalz, Natriumriboflavinphosphat, neutralisiert wurde. Dieses Derivat weist im Vergleich zu freiem Riboflavin eine deutlich bessere Wasserlöslichkeit auf und eignet sich daher für injizierbare pharmazeutische Formulierungen.

In den 1950er Jahren wurde in ganz Europa und den Vereinigten Staaten eine industrielle Fertigung im Pilotmaßstab- realisiert. Dank seiner hervorragenden Wasserlöslichkeit ersetzte es nach und nach das herkömmliche Riboflavin in parenteralen Arzneimitteln.

Die weltweite Expansion der Futtermittel- und Lebensmittelindustrie in den 1970er Jahren führte dazu, dass es als gesetzlich zulässiger Nährstoffanreicherer in die nationalen Lebensmittelstandards aufgenommen wurde.

Neben der Kommerzialisierung der fermentativen Riboflavin-Massenproduktion erlangte Natriumriboflavinphosphat weitverbreitete großtechnische Anwendung und vollendete seinen gesamten Entwicklungsweg von der Entdeckung endogener natürlicher Biomoleküle bis hin zum industriell hergestellten pharmazeutischen Wirkstoff.

Es wird eine C18-Alkylsilan--gebundene Silica-Chromatographiesäule verwendet. Die mobile Phase besteht aus Phosphatpuffer und Methanol mit Gradientenelution und die Detektionswellenlänge ist auf 374 nm eingestellt.

Die Quantifizierung erfolgt über die externe Standardmethode. Für die Eignung des Systems muss die theoretische Bodenzahl, berechnet gegen Natriumriboflavinphosphat, für den Hauptpeak mindestens 2000 betragen, um eine effiziente Trennung kritischer Verunreinigungen, einschließlich freiem Riboflavin, 4'--Phosphat-Positionsisomer und polyphosphorylierter Nebenprodukte, zu ermöglichen.

Der Testgehalt des Hauptarzneimittels liegt im Bereich von 96,0 % bis 102,0 %, und Injektionsproben werden verdünnt und unter identischen chromatographischen Parametern getestet.

Die Karl-Fischer-Titration wird zur Bestimmung des Wassergehalts verwendet, um Kristallwasser innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen zu halten. Restliche organische Lösungsmittel wie Methanol und Pyridin werden durch Gaschromatographie (GC) quantifiziert.

Schwermetalle wie Blei, Arsen und Cadmium werden mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie (AAS) oder ICP{0}}MS untersucht. Die mikrobiologischen Grenzwerte injizierbarer Massenmaterialien werden gemäß den Anforderungen der Pharmakopöe an Sterilitätstests kontrolliert. Die kombinierte Anwendung der oben genannten Prüftechnologien entspricht vollständig den Import- und Exportkontrollstandards für pharmazeutische Massenarzneimittel und Fertigarzneimittel.