Chininsulfat-Dihydratist ein Chininalkaloid, auch bekannt als Cinchona-Alkaloid, chemischer Name: (8s, 9R) -6 '- Methoxy-Cinchona-9-Alkoholsulfat-Dihydrat, reiner weißer nadelartiger Kristall, im Allgemeinen matt. Löslich in heißem Wasser (I:35) und Alkohol (I:125), unlöslich in Chloroform und Ether. Bei Lichteinwirkung dunkelbraun. Es ist geruchlos und hat einen starken, anhaltenden bitteren Geschmack. Es handelt sich um ein Chinolinderivat, das sich mit der DNA von Plasmodium zu einem Komplex verbinden kann, der die DNA-Replikation und die RNA-Transkription hemmt und so die Proteinsynthese von Plasmodium hemmt. Seine Wirkung ist schwächer als die von Chloroquin. Das Endmedikament dieses Produkts gilt für Chloroquin- und Falciparum-Malaria, die durch multiresistente Stämme verursacht werden. Es kann auch zur Behandlung von Vivax-Malaria eingesetzt werden. Es sollte bei Patienten mit Asthma, Vorhofflimmern, schweren anderen Herzerkrankungen, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Frauen während ihrer Menstruation mit Vorsicht angewendet werden. Dieses Produkt ist nur für den Laborgebrauch bestimmt.
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Chemische Formel |
C20H30N2O8S |
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Genaue Masse |
458 |
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Molekulargewicht |
459 |
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m/z |
458 (100.0%), 459 (21.6%), 460 (4.5%), 460 (2.2%), 460 (1.6%) |
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Elementaranalyse |
C, 52.39; H, 6.60; N, 6.11; O, 27.91; S, 6.99 |
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Die wirksamste Form von Chinin zur Malariabehandlung wurde 1737 entdeckt. Im Jahr 1820 trennten zwei französische Chemiker, Pelletier und Cavernous, die Rinde von Quia und nannten sie Chinin oder Chinin. Der Name leitet sich vom Baumnamen Quina Quina in Inca ab. Um 1850 begann die großflächige Verwendung. Chininsulfat und Chininhydrochlorid sind weiße Kristalle mit einem äußerst bitteren Geschmack. Ersteres ist zur oralen Anwendung in Wasser leicht löslich, während letzteres in Wasser zur Injektion leicht löslich ist.
Es gibt viele Methoden zur SyntheseChininsulfat-Dihydrat, darunter die folgenden einige gängige Synthesemethoden:
1. Tollard-Synthese
Dies ist eine klassische Synthesemethode, die hauptsächlich durch die folgenden Schritte erreicht wird:
-Erstens wird es - Ketonverbindungen mit Naphthochinonstruktur (wie 1-Hydroxy-2-Naphthalin mit der Methoxygruppe) und - Ethylformiat-Reaktion geben, die - Carbamat bildet.
-Will - Carbamat reagiert mit Aminverbindungen (wie Thioacetamid) mit Sulfhydrylgruppe, um - Carbamatthiolester zu erzeugen.
- - Chinin entsteht durch Hydrolyse-, Ammonolyse- und Bromierungsreaktionen von Thiolcarbamatester.
2 Storch-Synthese
Dies ist eine weitere häufig verwendete Synthesemethode mit den folgenden Schritten:
-Aus Guanin als Ausgangsmaterial entsteht durch eine Reihe chemischer Reaktionen Valeriansäure.
-Valeriansäure wird in mehreren Schritten, einschließlich Acylchlorierungsreaktion, Substitutionsreaktion usw., schrittweise in Hydroxychinolin umgewandelt.
-Hydroxychinolin durchläuft mehrere Schritte, einschließlich Acylierung, Reduktion usw., um letztendlich Chinin zu erhalten.
3 Cinchonitin-Methode
Diese Methode beginnt mit dem Cinchona-Alkaloid und durchläuft eine Reihe chemischer Reaktionen, um schließlich Chinin zu synthetisieren.
-Zuerst wird die Hydrierungsreaktion von Cinchona-Alkaloiden durchgeführt, um Cinchona-Alkaloide zu erhalten.
-Chinin wird durch mehrere Reaktionen, einschließlich Umlagerung, Oxidation usw., nach und nach in Chinin umgewandelt
Schmelzpunkt ~225 Grad C (Dez.) (lit.), Spezifische Rotation -245 º (c=2, 0,1 M HCl), FEMA 2977|CHININSULFAT, an einem dunklen Ort aufbewahren, trocken verschlossen, 2–8 °C, Löslichkeit in einer Mischung aus Chloroform und absolutem Alkohol (2:1), Morphologie-Kristallpulver, Farbe hellgelb oder beige bis braun, Wasserlöslichkeit 0,12 g/100 ml (20 °C), lichtempfindlich, Merck 14,8061, BRN 6113937, stabil, unverträglich mit starken Oxidationsmitteln Wirkstoffe, Alkalien, Ammoniak, starke Basen, Jod.
Die pharmakologische Wirkung vonChininsulfat-Dihydratist, dass Chinin ein Chinolinderivat ist, das sich mit der DNA von Plasmodium zu einem Komplex verbinden kann, der die DNA-Replikation und die RNA-Transkription hemmt und so die Proteinsynthese von Plasmodium hemmt. Seine Wirkung ist schwächer als die von Chloroquin. Darüber hinaus kann Chinin den Sauerstoffverbrauch von Plasmodium reduzieren, der Phosphorylase in Plasmodium widerstehen und in seinen Glukosestoffwechsel eingreifen. Chinin verursacht auch die Aggregation von Malariapigmenten, aber die Entwicklung der chemischen Pigmente verläuft langsam, es bilden sich selten große Klumpen und es geht oft mit Zelltod einher. Die elektronenmikroskopische Beobachtung zeigte, dass der Kern und die äußere Membran der Protozoen geschwollen waren und kleine Vakuolen vorhanden waren. Die Blutzellpartikel aggregierten in den kleinen Vakuolen, anders als bei der Pigmentagglutination von Chloroquin. Im Blut kann eine bestimmte Chininkonzentration dazu führen, dass parasitierte rote Blutkörperchen vorzeitig platzen und so die Reifung von Schizonten verhindert wird.
Die Entdeckungsgeschichte vonChininsulfat-Dihydratlässt sich bis ins 17. Jahrhundert zurückverfolgen. Hier sind einige wichtige historische Meilensteine:
Früher Einsatz: Diese Substanz wurde als Bestandteil der Rinde des Chinabaums verwendet und erstmals im 17. Jahrhundert zur Behandlung von Malaria eingesetzt. Damals wurde es „Jesuitenrinde“, „Kardinalsrinde“ oder „Heilige Rinde“ genannt. Dieser Name geht auf jesuitische Missionare zurück, die ihn 1630 in Südamerika verwendeten, obwohl es Legenden gibt, die darauf hinweisen, dass die Einheimischen ihn bereits früher verwendet hatten.
Legende: Es gibt eine Legende über einen Indianer, der sich aufgrund von hohem Fieber im Anden-Dschungel verirrte. Nachdem er einen Teich mit bitterem, stehendem Wasser getrunken hatte, stellte er fest, dass das Wasser durch die umliegenden Chinarindenbäume verunreinigt war, und glaubte, er sei vergiftet. Doch überraschenderweise ließ sein Fieber schnell nach und er teilte den Dorfbewohnern diese zufällige Entdeckung mit. Anschließend verwendeten sie Extrakte aus der Rinde von Chinarindenbäumen zur Behandlung des Fiebers.
In Europa eingeführt: Eine weitere weithin akzeptierte Legende über die Entdeckung von Chinin handelt von der Gräfin Chinjo von Spanien, die in Peru an Fieber erkrankte und durch die Rinde eines Baumes geheilt wurde. Als sie nach Spanien zurückkehrte, brachte sie die Substanz nach Europa. Im Jahr 1742 nannte der Botaniker Carl Linnaeus diesen Baum zu ihren Ehren „Chinarinde“.
Extraktion und Benennung:Benennung: Im Jahr 1742 nannte Carl Linnaeus diesen Baum offiziell „Cinchona“ zu Ehren des Grafen Chinchon und seiner Frau Ana. Der Name Chinin kommt vom peruanischen Wort Kina, was „Rinde“ bedeutet; Extraktion: Im Jahr 1817 isolierten die französischen Apotheker Caventou und Pelletier gemeinsam Chininmonomere aus der Chinarinde und bestätigten damit, dass Chinin ein wirksamer Anti-Malaria-Wirkstoff in der Chinarinde ist.
Chemische Strukturforschung: Mit der Vertiefung der Forschung haben Wissenschaftler nach und nach seine stereochemische Struktur, die Summenformel C20H24N2O2 sowie seine komplexen Stereosynthese- und biologischen Aktivitätsstudien bestimmt. Diese Strukturanalyse zeigt das Vorhandensein eines Chinolinkerns, einer terminalen Alkendoppelbindung, einer Methoxygruppe, einer Hydroxylgruppe und eines verbrückten stickstoffhaltigen bicyclischen Rings mit vier Chiralitätszentren. Diese Daten liefern starke Beweise für seine Struktur.
Nebenwirkung
Chininsulfat-Dihydrat ist ein aus der Rinde von Cinchona chinensis gewonnenes Alkaloid, das verschiedene pharmakologische Wirkungen wie Malaria, fiebersenkend, schmerzstillend und antiarrhythmisch hat. Als klassisches Malariamedikament war es einst die erste Wahl zur Behandlung von Malaria, insbesondere in Gebieten, in denen Chloroquin-resistente Malaria vorherrscht, nimmt es immer noch eine wichtige Stellung ein. Allerdings geht seine Anwendung mit einer Reihe von Nebenwirkungen einher, die mehrere Systeme betreffen und in schweren Fällen lebensbedrohlich sein können.
Nebenwirkungen im Blutsystem
Thrombozytopenie
Mechanismus: Chinin kann eine immun-vermittelte Blutplättchenzerstörung induzieren, was zu einer Verringerung der Blutplättchenzahl führt.
Klinische Manifestationen: Es kann zu Blutergüssen auf der Haut, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und in schweren Fällen zu intrakraniellen Blutungen kommen.
Klinische Daten:
Eine prospektive Studie zeigte, dass bei Patienten mit Malaria, die mit Chininsulfat-Dihydrat behandelt wurden, das Auftreten von Thrombozytopenie (Blutplättchen) zunahm<100 × 10 ⁹/L) was 8%, of which 2% were severe thrombocytopenia (<50 × 10 ⁹/L).
Fallbericht: Eine 28-jährige Patientin wurde gegen Malaria mit Chininsulfat-Dihydrat behandelt. Am 5. Tag sank ihre Thrombozytenzahl von 150 × 10 ⁹/L auf 30 × 10 ⁹/L. Nach Absetzen der Medikamente und der Gabe von Glukokortikoiden erholte sich ihre Thrombozytenzahl allmählich.
Hämolytische Anämie
Mechanismus: Chinin kann bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel eine oxidative Hämolyse auslösen.
Klinische Manifestationen: Gelbsucht, Anämie, Hämoglobinurie und in schweren Fällen akutes Nierenversagen.
Klinische Daten: Die Inzidenz einer hämolytischen Anämie bei Patienten mit G6PD-Mangel kann 10–20 % erreichen.
Behandlungsvorschlag: Vor der Behandlung auf G6PD-Mangel prüfen und die Anwendung bei Personen mit bekanntem G6PD-Mangel vermeiden; Bei Auftreten einer Hämolyse ist ein sofortiges Absetzen der Medikation und unterstützender Behandlung (z. B. Bluttransfusion oder Alkalisierung des Urins) erforderlich.
Diffuse intravaskuläre Koagulation (DIC)
Mechanismus: Chinin kann DIC auslösen, indem es das Gerinnungssystem aktiviert oder Endothelzellen schädigt.
Klinische Manifestationen: Blutungen und Thrombosen treten gleichzeitig auf, Labortests zeigen Thrombozytopenie, verlängerte Prothrombinzeit und vermindertes Fibrinogen.
Fallbericht: Ein 65-jähriger männlicher Patient wurde gegen Malaria mit Chininsulfat-Dihydrat behandelt. Am 7. Tag entwickelte er ausgedehnte Hautblutergüsse und Hämaturie. Der Gerinnungstest bestätigte die Diagnose einer DIC. Nach Absetzen der Medikamente und der Gabe von Heparin und frisch gefrorenem Plasma besserte sich sein Zustand.
Nebenwirkungen des Herz-Kreislauf-Systems
Arrhythmie
Mechanismus: Chinin kann das Reizleitungssystem des Myokards hemmen, das QT-Intervall verlängern und eine ventrikuläre Tachykardie (TdP) vom apikalen Torsionstyp induzieren.
Klinische Manifestationen: Herzklopfen, Schwindel, Ohnmacht und in schweren Fällen kann es zu einem Herzstillstand kommen.
Clinical data: A study involving 100 malaria patients showed that the incidence of QT interval prolongation (>450 ms) während der Behandlung mit Chininsulfat-Dihydrat betrug 15 %, wobei sich 3 % zu TdP entwickelten.
Hypotonie
Mechanismus: Chinin kann periphere Blutgefäße erweitern, den peripheren Widerstand verringern und zu einer Senkung des Blutdrucks führen.
Klinische Manifestationen: Schwindel, Müdigkeit, kalter Schweiß und in schweren Fällen kann es zu Schock kommen.
Behandlungsvorschlag: Während der Behandlung den Blutdruck überwachen und eine schnelle intravenöse Verabreichung vermeiden; Wenn eine Hypotonie auftritt, sind ein Flüssigkeitsersatz und der Einsatz vasoaktiver Medikamente erforderlich.
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