Primidon(Verknüpfung:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidon-powder-cas-125-33-7.html) ist ein Antiepileptikum, das in seiner Struktur einen Isoprenring und zwei funktionelle Carboxylgruppen enthält. Im Folgenden wird die Synthesemethode von Primidon vorgestellt.
1. Ethylacetoacetat- und Harnstoffmethode
Dies ist die früheste Synthesemethode von Primidon. Die Methode besteht darin, Ethylacetoacetat und Harnstoff zur Herstellung von Primidon umzusetzen. Die Schritte sind wie folgt:
(1) Ethylacetoacetat und Harnstoff in absolutem Ethanol erhitzen und unter Rühren auflösen.
(2) Unter Erhitzungsbedingungen 0,5 Mol Bleiacetat bzw. Kaliumnitrat hinzufügen und 24 Stunden lang reagieren lassen.
(3) Ansäuerung, Destillation, Extraktion, Kühlung und Trennung von Primidonkristallen.
Diese Methode hat gewisse Vorteile: Das Rohmaterial ist leicht zu bekommen, die Bedienung ist einfach, aber die Reaktionszeit ist lang und die Ausbeute ist nicht hoch.
2. -Carbolinon-Methode
Diese Methode ist eine der wichtigsten Synthesemethoden von Primidon und die Schritte sind wie folgt:
2.1. Synthese von -Carbolinon
Zunächst ist es notwendig, -Carbolinon zu synthetisieren, und sein Syntheseweg ist wie folgt:
(1) Bereiten Sie Oxan-2,5-dion (1,3-Cyclohexandion) durch Kondensationsreaktion von Benzaldehyd und Aceton vor.
(2) Reagieren Sie Cyclohexandion mit Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure unter Bildung von 4-oxo-4-benzoylcyclohexan-1,3-dion (Summenformel C13H12O4), auch bekannt als {{8} }(Benzoyl) -4-oxo-1,3-Cyclohexandion oder Butyrolacton.
(3) Knoevenagel-Kondensationsreaktion von Butyrolacton unter Katalyse von Kaliumcarbonat, Reaktion mit Acetophenon zur Bildung von -Benzylidenbutyromilchsäure und Hydrierungsreduktion zur Gewinnung von -Benzyliden- -butyromilchsäure.
(4) Gemäß der Claisen-Kondensationsreaktion wurden -Benzyliden- -butyromilchsäure und Octylacetat durch Erhitzen umgesetzt, um Ethyl -(2-Octylacetat)carbazol-5-carboxylat (4,{ {7}} Ethyldiphenyl-2,3-Carbazoledion-5-carboxylat).
(5) Schließlich wurde Ethyl-(2-octylacetat)carbazol-5-carboxylat durch Basenkatalyse hydrolysiert, um -Carbolinon zu erhalten. Dieser Schritt ist ein Schlüsselschritt bei der Synthese von Primidon in dieser Methode.
2.2. Synthese von Primidon
Die Synthese von Primidon kann durch die folgenden Schritte erreicht werden:
(1) Ein Zwischenprodukt wird durch Kondensationsreaktion von -Carbolinon und Cymenophenon erhalten.
(2) Katalysiert durch Phosphorpentachlorid, um das Zwischenprodukt mit 1,3-Dioxan-2,5-dion zu reagieren und so ein neues Zwischenprodukt zu erhalten.
(3) Schließlich wird ein Katalysator verwendet, um die zweite Kondensation zur Erzeugung von Primidon zu katalysieren.
In den obigen Schritten besteht der erste Schritt darin, -Carbolinon und Cymenophenon zu kondensieren, um ein Zwischenprodukt zu erhalten. Bei dieser Reaktion muss Natriumcarbonat als Katalysator verwendet werden und die Reaktion wird in Methanol durchgeführt. Bei dieser Reaktion reagieren die Carbonylgruppen von -Carbolinon und Cumenon mit Natriumcarbonat unter Bildung eines Alkohols. Dieser Alkohol enthält zwei verschmolzene Ringe, die beiden im Primidon-Molekül enthaltenen Carbolinon-Ringe. Der Alkohol kann als neuer Reaktant weiterhin an der nächsten Reaktion teilnehmen.
Der zweite Schritt wird durch Phosphorpentachlorid katalysiert, sodass ein neues Zwischenprodukt entsteht. In der Molekülstruktur dieses Zwischenprodukts teilen sich der -Carbolinon-Ring und die Cumenon-Gruppe ein Sauerstoffatom und bilden so einen Ring. Dieser Ring ist der Vorläufer der Reaktion in Schritt 3.
Der dritte Schritt ist die Synthese von Primidon. In diesem Schritt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet, um eine zweite Kondensationsreaktion zu katalysieren, um aus dem oben genannten Zwischenprodukt Primidon zu bilden. Während dieses Prozesses durchläuft das Zwischenprodukt eine intrazyklische Kondensationsreaktion, wodurch die Synthese von Primidon abgeschlossen wird.
Im Allgemeinen ist die -Carbolinon-Synthesemethode eine gängige Synthesemethode für Primidon, bei der verschiedene Reaktionen wie Claisen-Kondensation, Knoevenagel-Reaktion und intrazyklische Kondensation erfolgreich genutzt werden, um die Synthese von Primidon zu realisieren.
3. 2-Methyl-2-butensäuremethylester-Methode
Diese Methode basiert auf 2-Methyl-2-butensäuremethylester, stellt Primidon durch Reaktion her und die Schritte sind wie folgt:
(1) Erhitzen Sie 2-Methyl-2-butensäuremethylester und Harnstoff in absolutem Ethanol, um das Primidon-Zwischenprodukt zu erzeugen.
(2) Fügen Sie dem resultierenden Zwischenprodukt Natriumhydroxid hinzu und führen Sie eine Hydrolyse durch, um Primidon zu erzeugen.
3.1. Der Syntheseweg von 2-Methyl-2-butensäuremethylester ist wie folgt:
(1) Reaktion von Isopren und Ameisensäure zur Bildung von 3-Methylfuran-2-carbonsäure.
(2) Reaktion von Isopenten-3-formiat und Trimethylaluminiumoxid bei hoher Temperatur zur Erzeugung funktionellen Hydroxypyridins (4-Hydroxy-2-methylpyridin).
(3) Fügen Sie in Gegenwart von Natriumhydroxid Dimethylphosphit (Diethylphosphit) hinzu, um unter Katalyse von Polyamid mit funktionellem Hydroxypyridin zu reagieren und 2-Methyl-2-butensäuremethylester (Ethyl {{3}) zu erzeugen. } Methyl-2-butenoat).
In den obigen Schritten besteht der erste Schritt darin, zunächst Isopren mit Ameisensäure zu reagieren, um 3-Isopentenformiat zu erhalten, und dann durch zwei Schritte der Reduktion und Säurekatalyse schließlich eine funktionelle Pyridinverbindung zu erhalten. Unter anderem wird der Reduktionsschritt die eingeführte Carboxylgruppe in eine Alkoholgruppe umwandeln; Der Säurekatalyseschritt kann dazu führen, dass die Hydroxylgruppe am Ring dehydratisiert und abgespalten wird, während gleichzeitig die Pyridinverbindung entsteht. Der 3. Schritt ist dann der Schlüsselschritt der Reaktion von 2-Methyl-2-butensäuremethylester.
3. 2. Der Syntheseprozess von Primidon ist wie folgt:
(1) Methyl-2-methyl-2-butenoat und Benzaldehyd durchlaufen eine Claisen-Kondensationsreaktion, um -Benzyliden- -butyrolactat zu erzeugen.
(2) In Gegenwart von Natriumhydroxid durchläuft -Benzyliden- -butyrolactat eine Lactonisierungsreaktion, um 4-Benzoyloxy-4-benzylidencyclohexandion zu erzeugen.
(3) Reagieren Sie 4-Benzoyloxy-4-Benzylidencyclohexandion und Isomenthylidenpiperidin in Gegenwart von Phosphorpentafluorid, um Primidon zu erzeugen.
In den obigen Schritten besteht der erste Schritt darin, -Benzyliden- -butyrolactat durch die Claisen-Kondensationsreaktion von 2-Methyl-2-butensäuremethylester und Benzaldehyd zu erzeugen. Diese Reaktion muss in Gegenwart von Natriumhydroxid durchgeführt werden und das Reaktionsprodukt kann weiter lactonisiert werden.
Im zweiten Schritt durchläuft -Benzyliden- -butyrolactat eine Lactonisierungsreaktion, um 4-Benzoyloxy-4-benzylidencyclohexandion zu erzeugen. Diese Reaktion wird durch die Eliminierung des Alkoholmoleküls erreicht, und eine weitere Wirkung von Natriumhydroxid besteht in der Decarboxylierung des Butyrolactidsäureanteils in -Benzyliden- -butyrolactat. Das Endprodukt ist 4-Benzoyloxy-4-benzylidencyclohexandion. Seine Struktur enthält die Vorläufer von zwei -Carbolinon-Ringen.
In Schritt 3 werden die wichtigsten Rohstoffe von Primidon: 4-Benzoyloxy-4-Benzylidencyclohexandion und Isomenthylidenpiperidin durch die Katalyse von Phosphorpentafluorid umgesetzt, um Primidon zu erzeugen. In diesem Reaktionsprozess spielt Isomenthylidenpiperidin eine wichtige Rolle bei der Förderung der intrazyklischen Kondensationsreaktion zwischen den beiden Reaktanten. Durch diesen Schritt wird Primidon synthetisiert.
Im Allgemeinen ist die Synthesemethode von 2-Methyl-2-butensäuremethylester eine der wichtigsten Synthesemethoden von Primidon. Das Verfahren realisiert die Synthese von Primidon durch verschiedene Reaktionen wie Claisen-Kondensation, Lactonisierungsreaktion und Phosphorpentafluorid-Katalyse. Die für die Methode benötigten Rohstoffe sind leicht zu beschaffen und einfach zu handhaben, und sie ist eine der wichtigen Methoden für die großtechnische industrielle Produktion von Primidon.
4. Säurekatalysierte Methode:
Die Methode besteht darin, eine Säurekatalyse in -Carbolinon und Essigsäure durchzuführen, um Primidon zu erhalten. Gehen Sie wie folgt vor:
(1) -Carbolinon in Essigsäure geben, sauren Katalysator hinzufügen und rühren, bis es vollständig aufgelöst ist.
(2) Natriumcarbonat zum Reaktionssystem hinzufügen und weiter rühren.
(3) Das Reaktionssystem wurde getrennt, der Feststoff wurde filtriert und Primidonkristalle wurden mit Ether extrahiert.
Dieses Verfahren ist einfach durchzuführen und erfordert keine Natriumhydroxidhydrolyse, die Ausbeute ist jedoch gering und es ist nicht für die Produktion im großen Maßstab geeignet.
Die spezifischen Schritte der säurekatalysierten Primidon-Methode sind wie folgt:
Der erste Schritt: Herstellung von Methyl-2-phenyl-2-butenoat.
Der Syntheseweg von 2-Phenyl-2-butensäuremethylester ist wie folgt:
(1) trans-Pentadiensäure und Vinylmethylether durchlaufen eine Claisen-Kondensationsreaktion, um 2-Methyl-2-butensäuremethylester zu erzeugen.
(2) In Gegenwart von Natriumhydroxid durchlaufen 2-Methyl-2-butensäuremethylester und Benzaldehyd eine Claisen-Kondensationsreaktion, um 2-Phenyl-2-butensäuremethylester zu erzeugen.
Die Claisen-Kondensationsreaktion ist eine Klasse von Reaktionen, die zwei Moleküle mit aktiven Methylengruppen durch die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen verbinden. Diese Reaktion ist einer der Schlüsselschritte bei der Synthese von Primidon.
Der zweite Schritt: Synthese von Primidon.
Die Synthese von Primidon erfordert zwei säurekatalysierte Reaktionen. Konkrete Schritte sind wie folgt:
(1) Zunächst werden 2-Phenyl-2-butensäuremethylester und Benzaldehyd in einer Umgebung, die einen Katalysator (wie Tetrahydrofuran oder Ethanol) enthält, einer säurekatalysierten Reaktion unterzogen, um {{4} zu erzeugen. }(4-Benzoyloxy Benzyl)-2-Butensäuremethylester. Diese Reaktion führt zu einer säurekatalysierten Kondensation der Carbonylgruppe von Benzaldehyd mit der Hydroxylgruppe von Methyl-2-phenyl-2-butenoat unter Bildung der 4-Benzoyloxybenzylalkohol-Einheit.
(2) Führen Sie in Gegenwart desselben Katalysators eine säurekatalysierte Reaktion zwischen dem Reaktionsprodukt des vorherigen Schritts und Dimethylformamid durch, um Primidon zu erhalten. Durch diese Reaktion wird der 4-Benzoyloxybenzylalkohol-Anteil im Reaktionsprodukt des vorherigen Schritts mit Diformamid kombiniert, um eine Struktur aus zwei -Carbolinon-Ringen zu bilden.
Der Reaktionsmechanismus der säurekatalysierten Primidon-Methode ist wie folgt:
Zunächst durchlaufen 2-Phenyl-2-butensäuremethylester und Benzaldehyd eine säurekatalysierte Claisen-Kondensationsreaktion, um 2-(4-Benzoyloxybenzyl)-2-butensäuremethyl zu erzeugen Ester. Während der Reaktion bilden der Carbonylteil von Benzaldehyd und der Hydroxylteil von 2-Phenyl-2-butensäuremethylester ein Addukt im Fünfring und erzeugen gleichzeitig 1,{{10 }}Dehydratisierungsprodukt, also Ketol.
Anschließend reagieren 2-(4-Benzoyloxybenzyl)-2-butensäuremethylester und Diformamid unter Säurekatalyse zu Primidon. Konkrete Reaktionsschritte sind wie folgt:
(1) Das Wasserstoffatom des Ketonalkohols bildet eine Wasserstoffbindung mit dem OH^- im Katalysator (wie Tetrahydrofuran oder Ethanol), sodass die Carbonyl- und andere Teile nach außen übertragen werden, was ihn zu einer guten Abgangsgruppe macht.
(2) Auf dieser Basis wird der Ketonalkohol kondensiert, um einen zweigliedrigen Ring zu bilden, und dann findet eine nukleophile Additionsreaktion statt, um den Vorläufer von Primidon 3-(4-Benzoyloxybenzyl){{4} zu erzeugen. }hydroxy-2,5 - Dimethyl- -carbolinon.
(3) Im letzten Schritt findet die Ringdehydratisierungsreaktion erneut im Vorläufermolekül von Primidon statt, um das Endprodukt Primidon zu erzeugen.
Insgesamt werden bei der säurekatalysierten Synthese von Primidon zwei Claisen-Kondensationen nacheinander durchgeführt, wodurch Benzaldehyd und Methyl-2-phenyl-2-butenoat kombiniert werden, um die molekulare Vorstufe von Primidon zu bilden. Dieser Prozess erfordert eine Säurekatalyse, um die Reaktion zu fördern. Mit dieser Methode kann Primidon effizient und einfach gewonnen werden und es handelt sich um eine weit verbreitete Synthesemethode.
Kurz gesagt, die Hauptmethoden zur Synthese von Primidon sind die -Carbolinon-Methode, die 2-Methyl-2-butensäuremethylester-Methode, die säurekatalysierte Methode usw., von denen die -Carbolinon-Methode die wichtigste und gebräuchlichste ist gebraucht. Mit der Entwicklung der Technologie erforschen und verbessern Forscher ständig die Synthesemethode von Primidon, um die Ausbeute zu erhöhen, die Kosten zu senken und bessere Arzneimitteloptionen für die klinische Behandlung bereitzustellen.