Benzimidazolist eine wichtige heterozyklische Stickstoffverbindung mit einem breiten Spektrum an biologischen Aktivitäten und pharmazeutischen Anwendungen. In der organischen Synthese umfassen die synthetischen Methoden von Benzimidazol hauptsächlich Folgendes:
1. Diazo-Methode:
Die Diazoniummethode ist eine der traditionellen Methoden zur Herstellung von Benzimidazol. Wie in der Abbildung unten gezeigt, wird zunächst Nitrobenzol mit Aldehyden oder Ketonen umgesetzt, um acylhaltige Diazoverbindungen zu erzeugen, und dann werden Kupferkatalysatoren für Kanaiji-Kupplungsreaktionen verwendet, um Benzimidazol zu erzeugen.
Die Herstellung von Benzimidazol nach der Diazoniummethode ist umständlich, stellt hohe Anforderungen an Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen sind relativ rau, sodass sie im Allgemeinen nicht für die industrielle Produktion und Synthese im großen Maßstab geeignet ist.
Im Folgenden sind die experimentellen Schritte der Diazoniumsynthese von Benzimidazol aufgeführt:
Schritt 1: Herstellung des Nitritsalzes von Anilin:
Nehmen Sie eine entsprechende Menge Anilin (1 mmol) und geben Sie sie zu 1 0 ml Eisessig und 5 ml Wasser. Geben Sie dann langsam Natriumnitrit (1 mmol) zur Lösung hinzu. Nach 5-minütigem Rühren in ein Wasserbad bei 0 Grad stellen, um die Temperatur zu kontrollieren. Während der Reaktion sollten die Reaktanten unter 0 Grad gehalten werden. Die Kontrolle der Temperatur der Reaktanten ist von entscheidender Bedeutung, da Nitrit instabil ist und sich leicht zersetzt. Nachdem die Reaktion ein zufriedenstellendes Niveau erreicht hat, sollte das Anilinnitrit sofort in der nächsten Reaktion verwendet werden.
Schritt 2: Herstellung von Benzol-1,2-Diazoniumsalz:
Benzol{{0}},2-dion (1 mmol) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (1 mmol) gelöst. Geben Sie dann mit Anilin hergestelltes Nitrit hinzu und reagieren Sie bei 0 Grad für 2-3 Stunden, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Während der Reaktion sollte die Temperatur unter 0 Grad kontrolliert werden. Das resultierende Produkt bildet nach der Reaktion einen Feststoff, dessen Struktur spektroskopisch bestimmt werden kann.
Schritt 3: Herstellung von Benzimidazol:
Nehmen Sie Benzol{{0}},2-Diazoniumsalz (1 mmol), geben Sie Diethylthioacetat (2 mmol) hinzu, rühren Sie um und reagieren Sie bei 0 Grad für 2-3 Stunden, bis die Reaktion abgeschlossen ist vollständig. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionslösung tropfenweise in kaltes Wasser gegeben, um einen Niederschlag zu bilden. Nach Behandlung mit verdünnter Säure wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Niederschlag über Na2SO4 getrocknet. Die Struktur des erhaltenen Produkts kann durch NMR-Spektroskopie analysiert werden.
2. Methode mit organischen Lösungsmitteln:
Die Methode mit organischen Lösungsmitteln ist eine wirtschaftliche und praktische Methode zur Synthese von Benzimidazol. Zunächst werden Phthalsäure und Aminophenol durch Hitze kondensiert, um 1,2-Phenylendiamin (d. h. o-Phenylendiamin) zu erzeugen, und dann durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, um Benzimidazol zu erhalten. Das Verfahren erfordert nicht zu viele Katalysatoren und Reaktionsbedingungen und zeichnet sich durch eine einfache Durchführung und hohe Ausbeute aus.
Schritt:
(1) Zerkleinern Sie 2-Aminobenzonezimidazol:
Geben Sie 2-Aminobenzonezimidazol in die Kugelmühle und führen Sie zusammen mit dem Kugelmahlkörper und dem Kugelmahlmedium eine Kugelmahlung durch, bis es gleichmäßig pulverisiert ist, um ein Pulver in Mikrometergröße zu erhalten. Der Zweck der Zerkleinerung besteht darin, die spezifische Oberfläche von 2-Aminobenzonezimidazol zu vergrößern, was sich positiv auf die nachfolgende Reaktion auswirkt.
(2) Acylierungsreaktion:
Geben Sie das pulverisierte 2-Aminobenzonezimidazol und die Carbonsäure- oder Anhydridreagenzien in einem bestimmten Verhältnis in den Reaktionskessel, leiten Sie ein Inertgas (z. B. Stickstoff) ein und starten Sie die Acylierungsreaktion bei einer bestimmten Temperatur. Die spezifischen Reaktionsbedingungen variieren je nach Reagenzien und Lösungsmitteln. Im Allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen 70-120 Grad C und die Reaktionszeit beträgt 4-24 Stunden.
(3) Basenschub:
Geben Sie nach der Reaktion eine bestimmte Menge Alkali (wie Natriumsulfat, Natriumhydroxid usw.) hinzu, um den Abschluss der Reaktion zu fördern. Die Menge der zugesetzten Base beträgt im Allgemeinen das 1-2-fache der Masse des Carbonsäure- oder Anhydridreagenzes und die Reaktionszeit beträgt 10-30 Minuten.
(4) Trennung und Reinigung:
Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen, mit Wasser und anderen Lösungsmitteln gespült, um ein milchig-weißes Zwischenprodukt zu erhalten. Das Zwischenprodukt wurde in einen Rotationsverdampfer überführt und das Lösungsmittel durch Kontrolle der Temperatur und des Vakuums entfernt, um ein vorläufig gereinigtes Produkt zu erhalten. Abschließend kann das Produkt in einem Exsikkator getrocknet werden, um das Benzimidazol-Produkt zu erhalten.
Im Allgemeinen ist das Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol auf der Grundlage der Methode mit organischen Lösungsmitteln relativ einfach, es sollte jedoch auf die Auswahl der Reaktionsbedingungen und die Reinigung von Zwischenprodukten während der Reaktion geachtet werden. Durch wiederholte Tests und Optimierungen kann hochreines Benzimidazol erhalten werden.
3. Zinkchlorid-Methode:
Die Zinkchloridmethode ist auch eine wichtige Methode zur Herstellung von Benzimidazol. Durch die Reaktion von Halogenbenzol mit Harnstoff wird 2-Halophenylharnstoff erzeugt und anschließend erfolgt eine Substitutionsreaktion mit einem Zinkchlorid-Katalysator, um Benzimidazol zu erzeugen. Bei dieser Reaktion spielt der Zinkchloridkatalysator eine wichtige Rolle, der die Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute erhöhen kann.
Die Schritte der Zinkchlorid-Methode sind wie folgt:
3.1. Vorbehandlung: Sammeln Sie die benötigten Rohstoffe und Reagenzien. Die Hauptrohstoffe für die Synthese von Benzimidazol sind 1,2-Phenylendiamin und Acetylsubstanzen. Darüber hinaus sind Reagenzien wie Natriumcarbonat, Zinkchlorid und Ethanol erforderlich.
3.2. Bereiten Sie die Reaktanten vor: Lösen Sie zunächst Phenylendiamin in 10 ml Ethanol auf und rühren Sie, bis es vollständig aufgelöst ist. Dann wurde 37-prozentige HCl hinzugegeben und das Rühren fortgesetzt. Fügen Sie ausreichend Natriumcarbonat hinzu, um den pH-Wert des Reaktionssystems auf etwa 7-8 einzustellen, und fügen Sie dann Ethanol hinzu.
3.3. Zinkchlorid hinzufügen: Zinkchlorid in einer geeigneten Menge Ethanol auflösen und dann langsam unter ständigem Rühren zum Reaktanten hinzufügen. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde nach der Zugabe so gehalten, dass sie 30 Grad nicht überstieg.
3.4. Reaktion: Rühren Sie den Reaktanten 3-6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bis sich das Produkt gebildet hat. Während der Reaktion kann eine geringe Menge Chlorwasserstoff entstehen, der rechtzeitig entfernt werden muss.
3.5. Rückgewinnung des Produkts: Nach Abschluss der Reaktion wird die Reaktionslösung durch Filterpapier filtriert und nach der Filtration wird ein festes Produkt erhalten. Das Produkt wurde mit 10 ml Ethanol erneut aufgelöst und mit Aktivkohle entfärbt, um ein reines Produkt zu erhalten.
3.6. Produktprüfung: Prüfung der Reinheit, Struktur und physikalischen Eigenschaften des Produkts, wie z. B. Messung seines Schmelzpunkts, seines Spektrums und anderer Eigenschaften, um festzustellen, ob das Produkt die Anforderungen erfüllt. Im tatsächlichen Betrieb ist es notwendig, die Reaktionsbedingungen, einschließlich Reaktionstemperatur, Reaktionszeit, Reagenzienmenge und andere Faktoren, zu optimieren, um einen besseren Reaktionseffekt und eine bessere Produktausbeute zu erzielen.
Bei der Benzimidazol-Zinkchlorid-Methode fungiert Zinkchlorid als Katalysator und unterstützt die Kondensationsreaktion von Anilin- und Acetylverbindungen. Das nach dieser Methode hergestellte Benzimidazol weist eine hohe Feinheit, Kontrollierbarkeit und hohe Effizienz auf und ist eine der wichtigen Synthesemethoden für Benzimidazol.
4. Metallkatalysemethode:
Die metallkatalysierte Methode ist eine der neuen Methoden zur Herstellung von Benzimidazol. Zu den häufig verwendeten Metallkatalysatoren gehören Palladium, Kupfer, Eisen und dergleichen. Unter diesen wird Palladiumkatalysator häufig bei der Herstellung von Benzimidazol verwendet. Die spezifische Methode besteht darin, dass dem Reaktionssystem Reaktanten wie p-Phenylendiamin und aromatische Acylameisensäure zugesetzt werden und das Benzimidazol durch die Oxidationsreaktion des Palladiumkatalysators erzeugt wird.
4.1. Nickelkatalytische Methode:
Die Synthese von Benzimidazol unter Verwendung eines Nickelkatalysators erfolgt durch die CN-Kreuzkupplungsreaktion aromatischer Amine über Carbonylzwischenprodukte. Im Folgenden sind die spezifischen Syntheseschritte aufgeführt:
Schritt 1: Unter basischen Bedingungen werden aromatische Aminhydroxide hergestellt und in aromatische Amindonoren umgewandelt. Bei der Reaktion ist es notwendig, ein Metallreduktionsmittel (wie Zn) zu verwenden, um das Stickstoffatom des aromatischen Amins zu reduzieren.
Schritt 2: Der Donor und das Carben (CHCl3/TMF/Ni) wurden der Reaktion zugesetzt und der Katalysator wurde durch Ni(CO)4 zu Ni(0) reduziert, um ein Carbonyl-Zwischenprodukt zu bilden, das durch gebildet wurde Additionsreaktion mit Carben.
Schritt 3: Unter den Bedingungen des Erhitzens und Rührens bildet das Zwischenprodukt durch internen Protonentransfer die entsprechende Verbindung von Benzimidazol, und das Produkt kann durch Wasserextraktion und Säulenchromatographie gereinigt werden.
4.2. Palladiumkatalysierte Methode:
Die Verwendung eines Palladiumkatalysators zur Synthese von Benzimidazol ist eine Methode mit hoher Selektivität, hoher Ausbeute und schneller Reaktionsgeschwindigkeit. Die Schritte dieser Methode sind wie folgt:
Schritt 1: Kondensationsreaktion von Anilin und aromatischer Säure (oder funktionalisiertem Arylhalogenid) unter basischen Bedingungen zur Bildung von aromatischem Säurebenzamid.
Schritt 2: Zugabe eines Palladiumkatalysators und einer alkalischen Substanz, um das aromatische Säurebenzamid einer Dehydratisierungsreaktion zu unterziehen, um ein aromatisches Amid zu bilden, und dann mit einem Aldehyd oder einem Keton reagieren, um ein Zwischenprodukt zu erzeugen, das NC- und CC-Bindungen enthält.
Schritt 3: Das Zwischenprodukt wird dann durch einen Palladiumkatalysator katalytisch reduziert, um das entsprechende Produkt Benzimidazol zu bilden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die metallkatalysierte Synthese von Benzimidazol viele Vorteile hat, wie z. B. gute Spezifität, hohe Effizienz, Wirtschaftlichkeit und einfache Durchführung. Dieser Artikel beschreibt die beiden gängigsten Methoden zur Synthese von Benzimidazol: die Nickel-katalysierte und die Palladium-katalysierte. Insbesondere die Palladiumkatalysemethode wird aufgrund ihrer Vorteile wie hoher Selektivität, schneller Reaktionsgeschwindigkeit und einfacher Bedienung häufig in der industriellen Produktion von Benzimidazol eingesetzt.
Darüber hinaus gibt es einige andere Synthesemethoden, beispielsweise die Kondensationsreaktion von Naphthalin und Harnstoff zur Erzeugung von Benzimidazol und dergleichen. Im Allgemeinen gibt es verschiedene Synthesemethoden für Benzimidazol, und je nach Reaktionsbedingungen und Reaktionssystemen kann eine geeignete Methode ausgewählt werden.