Was ist der Wirkungsmechanismus von Pasireotid?

Pasireotid ist ein ursprüngliches Somatostatin-Derivat, das aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften und der erwarteten Anwendung in der Medizin in der Endokrinologie große Aufmerksamkeit erregt hat. Es fungiert als künstlich hergestelltes Cyclohexapeptid, indem es an Somatostatinrezeptoren (SSTRs) in verschiedenen Körpergeweben bindet und diese aktiviert. In diesem Blogbeitrag untersuchen wir den Wirkungsmechanismus des Produkts, vergleichen ihn mit dem anderer Somatostatinanaloga und untersuchen, wie seine therapeutischen Wirkungen durch die Regulierung nachgeschalteter Signalwege und die Bindung an SSTRs erzielt werden.

Die Blockierung und Aktivierung des Somatostatinrezeptors (SSTR) ist der wichtigste Wirkmechanismus von Pasireotid. SSTRs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), die in vielen verschiedenen Geweben weit verbreitet sind, darunter im Immunsystem, in der Bauchspeicheldrüse, im Magen-Darm-Trakt und in der Hypophyse. Die fünf Subtypen von SSTRs sind SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 und SSTR5. Jeder dieser Subtypen hat eine unterschiedliche physiologische Funktion und Gewebeübertragung.

Pasireotid hat Stärken bei den SSTRs 1, 2, 3 und 5. Darüber hinaus besitzt es zahlreiche Eigenschaften, die einschränken. Optreotid und Lanreotid, zwei weitere Somatostatin-Analoga, binden auf sehr grundlegender Ebene an SSTR2. Aufgrund seines umfassenden rezeptorbegrenzenden Profils ist es bei der Behandlung bestimmter neuroendokriner Erkrankungen wie Morbus Cushing und Akromegalie äußerst wirksam.

Wenn das Molekül an SSTRs bindet, verändert es die Vielfalt des Rezeptors und stärkt die damit verbundenen G-Proteine, insbesondere die Gi/o-Familie, die gegen Keuchhustengift resistent ist. Der Stoff, der für die Entwicklung von zyklischem AMP (cAMP) verantwortlich ist, einem wichtigen sekundären Auslöser, der an verschiedenen Zellprozessen beteiligt ist, wird reguliert, wenn Gi/o-Proteine ​​aktiviert werden.

Die Verringerung des cAMP-Spiegels durch Pasireotid beeinflusst im Allgemeinen die neuroendokrine Zellsubstanz und die Peptidausschüttung. Die Freisetzung des adrenocorticotropen chemischen Stoffs (ACTH) aus kortikotropen Zellen der Hypophyse, die die Hauptursache für die Cortisolüberproduktion bei Morbus Cushing ist, wird durch die Produktion tatsächlich reduziert. Ähnlich wie es die Ausschüttung von Wachstumshormon (GH) und insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF-1) auf somatotrophen Zellen reguliert, die bei Akromegalie dysreguliert sind, bindet es an SSTR2, SSTR3 und SSTR5.

Die Beschränkung der Produktion auf SSTRs kann möglicherweise die Zellvermehrung, Apoptose und die Freisetzung von Substanzen regulieren. Es wurde nachgewiesen, dass dies die Zunahme verschiedener Wachstumszellen hemmt, darunter solche von neuroendokrinen Krebserkrankungen, Brust- und Prostataerkrankungen, neuroendokrinen schädlichen Entwicklungen und Hypophysenadenomen. Diese antiproliferative Wirkung wird vermutlich durch die Erkennung von Zellzyklus-Capture und Apoptose sowie die Hemmung von Wachstumsfaktor-Hüllwegen wie den mitogen-geordneten Proteinkinase- (MAPK) und Phosphatidylinositol-{1}}-Kinase-(PI3K)-Wegen verursacht.

Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die Hemmung von SSTRs durch Pasireotid eine immunmodulatorische Wirkung hat, was darauf hindeutet, dass es bei der Behandlung einiger Erkrankungen wirksamer sein könnte. Eine Vielzahl von immunologischen Zellen, darunter Monozyten, Lymphozyten und Makrophagen, exprimieren SSTRs. Es kann SSTRs initiieren, die die Kapazität resistenter Zellen verändern und die Produktion schädlicher Zytokine vertuschen können.

Abschließend,PasireotidDie positiven Effekte von beruhen in erster Linie auf seiner Fähigkeit, sich über eine Vielzahl von Mechanismen, darunter Immunmodulation, chemische Emissionshemmung, Apoptose und Wachstumsmodifikation, an Somatostatinrezeptoren, insbesondere SSTR1, SSTR2, SSTR3 und SSTR5, zu binden. Aufgrund seines breiten rezeptorbeschränkenden Profils ist es bei der Behandlung einiger neuroendokriner Probleme wirksamer. Auf diese Weise kann es bei verschiedenen Erkrankungen nützlich sein, bei denen SSTRs mit der Krankheitspathogenese verbunden sind.

Wenn Pasireotid an Somatostatinrezeptoren (SSTRs) bindet, kommt es zu einer Reihe von nachfolgenden Signalereignissen, die letztlich die therapeutische Wirkung des Medikaments beeinträchtigen. An diesen unterschiedlichen und komplexen Signalwegen sind verschiedene intrazelluläre Botenstoffe, Kinasen und Signalfaktoren beteiligt. In diesem Abschnitt werden wir die wichtigsten nachgeschalteten Signalwege von Pasireotid und ihre Auswirkungen auf den Wirkmechanismus des Medikaments untersuchen.

Einer der wichtigsten Signalmodulatoren, die das Produkt verwendet, ist der zyklische AMP-Signalweg (cAMP). Wie bereits erwähnt, bindet es an SSTRs und aktiviert Gi/o-Proteine, wodurch die intrazellulären cAMP-Werte gesenkt und die Adenylylcyclase gehemmt werden. Die Verringerung des cAMP-Gehalts beeinflusst im Wesentlichen verschiedene Zellprozesse, darunter die Freisetzung von Substanzen, die Zellvermehrung und die Qualitätsausprägung.

Es hemmt die Emission von ACTH und GH in neuroendokrinen Zellen, beispielsweise in Hypophysen-Corticotrophen und Somatotrophen, indem es die cAMP-Markierung hemmt. Dies wird erreicht, indem verschiedene nachgeschaltete Effektoren von cAMP verändert werden, wie Proteinkinase A (PKA) und direkt von cAMP initiierte Austauschproteine ​​(Epacs). Da es PKA und Epacs hemmt, hat es Auswirkungen auf die Muster der Genexpression in diesen Zellen sowie auf die Unterdrückung der Hormonsynthese und -freisetzung.

Ein weiterer wichtiger Signalweg, der dadurch verändert wird, ist der mitogengesteuerte Proteinkinase-Signalweg (MAPK). Der MAPK-Signalweg, ein wichtiger Regulator der Zellproliferation, -differenzierung und des Zellüberlebens, wird mit zahlreichen neoplastischen und entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass er an SSTRs bindet und die Aktivierung von Raf-, MEK- und ERK-Kinasen und anderen MAPK-Signalwegkomponenten hemmt.

Bei einer Reihe von Krebszellen werden die antiproliferativen und apoptotischen Effekte von Pasireotide durch die Hemmung des MAPK-Signalwegs verstärkt. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass die Verdeckung der MAPK-Markierung durch das Produkt die Zellzyklusbewegung unterdrückt und die Apoptose bei Hypophysenadenomen auslöst, was zu Wachstumshemmung und klinischen Ergebnissen führt. Ebenso wurde die Fähigkeit von Pasireotide, das Krebswachstum zu verlangsamen und die Wirksamkeit anderer zugelassener Behandlungen zu steigern, durch seine Fähigkeit, den MAPK-Signalweg bei neuroendokrinen Krebsarten auszugleichen, beeinträchtigt.

Neben den cAMP- und MAPK-Signalwegen kann die Bindung von Pasireotid an SSTRs auch den Phosphatidylinositol-Kinase-Signalweg (PI3K) regulieren. Die Aktivierung des PI3K-Signalwegs – ein weiterer wichtiger Controller von Zellwachstum, Verdauung und Überleben – wurde mit einer Reihe von Krankheiten und Stoffwechselstörungen in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass es den PI3K-Signalweg in einer Reihe von Zelltypen unterdrückt, darunter neuroendokrine und Hypophysenkrebszellen.

Die Regulierung des PI3K-Signalwegs durch das Produkt hat erhebliche Auswirkungen auf seine metabolischen und antitumoralen Wirkungen. Bei Hypophysenadenomen beispielsweise hat sich gezeigt, dass die Abdeckung des PI3K-Signalwegs die Wirksamkeit von mTOR-Inhibitoren verändert, was zu einer größeren Wachstumsverschleierung führt und die klinischen Ergebnisse verbessert. Die Hemmung des PI3K-Signalwegs in der Bauchspeicheldrüse durch das Produkt kann zusätzliche Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel und die Insulinfreisetzung haben, aber die genauen Faktoren bleiben ein Rätsel.

PasireotidDie Bindung von an SSTRs kann andere zelluläre Prozesse und Signalwege wie Kalziumsignalisierung, Ionenkanalaktivität und Zytoskelettreorganisation beeinflussen. Diese verschiedenen Effekte tragen zu den pleiotropen Effekten des Produkts in verschiedenen Geweben und Krankheitskontexten bei.

Das Gleichgewicht verschiedener nachgeschalteter Signalwege, einschließlich der cAMP-, MAPK- und PI3K-Signalwege, stellt die Wirkungskomponente des Produkts dar. Durch die Hemmung dieser Signalwege durch Pasireotid werden eine Reihe von zellulären Effekten induziert, darunter eine Veränderung des Stoffwechsels, eine Verringerung der Zellproliferation, eine Zunahme der Apoptose und eine Verringerung der Hormonausschüttung. Die Nützlichkeit von Pasireotid und die Entwicklung neuartiger Behandlungen für neuroendokrine Erkrankungen und andere Situationen, in denen SSTRs eine bedeutende Rolle spielen, erfordern ein gründliches Verständnis der komplexen Beziehung zwischen diesen Signalwegen und ihren gewebespezifischen Funktionen.

Pasireotid ist eines von vielen Medikamenten, die als Somatostatinanaloga gelten. Octreotid und Lanreotid sind zwei weitere Mitglieder dieser Gruppe. Obwohl diese Medikamente einige ähnliche Eigenschaften in ihrem Wirkmechanismus aufweisen, gibt es wichtige Unterschiede, die sie von anderen Medikamenten abheben und ihrem bemerkenswerten therapeutischen Profil zugrunde liegen. In diesem Abschnitt vergleichen wir den Wirkmechanismus des Produkts mit dem anderer Somatostatinanaloga und diskutieren, was diese Unterschiede für ihre klinische Anwendung bedeuten könnten.

Die rezeptorbeschränkenden Profile des Produkts und anderer Somatostatinanaloga sind die wesentliche Unterscheidung. Octreotid und Lanreotid, die Somatostatinanaloga der ersten Generation, binden hauptsächlich an SSTR2 und haben eine geringere Affinität zu SSTR3 und SSTR5. Andererseits haben sie ein viel breiteres Spektrum an Bindungsstellen und eine hohe Affinität zu SSTR1, SSTR2, SSTR3 und SSTR5.

Die therapeutische Wirksamkeit und Wirksamkeit des Produkts werden maßgeblich durch sein breites rezeptorbindendes Profil beeinflusst. Im Gegensatz zu spezifischeren Somatostatinanaloga kann Pasireotid durch die gezielte Ansteuerung verschiedener SSTR-Subtypen stärkere und umfassendere hemmende Wirkungen auf die chemische Freisetzung und das Krebswachstum ausüben. Dies ist insbesondere bei Erkrankungen wie Morbus Cushing und Akromegalie von Bedeutung, bei denen verschiedene SSTR-Subtypen mit der Krankheitspathogenese in Zusammenhang stehen.

Beispielsweise enthalten kortikotrope Adenome bei Morbus Cushing erhöhte Konzentrationen von SSTR5, das eigentlich nicht von Octreotid oder Lanreotid bezeichnet wird. Es unterdrückt effektiv die ACTH-Sekretion und normalisiert den Cortisolspiegel bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten mit Morbus Cushing, bei denen eine Operation aufgrund der hohen Affinität zu SSTR5 entweder fehlgeschlagen ist oder die sich keiner Operation unterziehen können. Diese verbesserte Überlebensfähigkeit wurde in klinischen Vorstudien nachgewiesen, bei denen das Produkt hinsichtlich der Ergebnisse Scheinbehandlungen und andere klinische Behandlungen übertraf.

Somatotrophe Adenome exprimieren bei Akromegalie ebenfalls zahlreiche SSTR-Subtypen, darunter SSTR2, SSTR3 und SSTR5. Obwohl Octreotid und Lanreotid bei vielen Menschen mit Akromegalie die GH- und IGF-1-Werte senken können, besteht die Möglichkeit, dass einige gegen die Behandlung resistent werden oder die Einnahme ganz abbrechen. Die PAOLA-Studie legt nahe, dass das breitere Rezeptorbindungsprofil diesen Patienten helfen kann, die Resistenz zu überwinden und die biochemische Kontrolle zu verbessern.

Das breitere rezeptorbindende Profil von Pasireotid kann neben seiner besseren Wirksamkeit bei der Kontrolle der chemischen Freisetzung auch Vorteile hinsichtlich seiner antiproliferativen und antitumoralen Wirkungen bieten. Indem es sich auf verschiedene SSTR-Subtypen konzentriert, kann es eine größere Anzahl von nachgeschalteten Signalwegen regulieren, die an der Zellentwicklung und -ausdauer beteiligt sind, wie z. B. die MAPK- und PI3K-Signalwege. Dies kann sich darauf auswirken, wie gut es die Apoptose fördern und das Tumorwachstum sowohl bei neuroendokrinen als auch bei nicht-neuroendokrinen Tumoren stoppen kann.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass das stärker rezeptorlimitierende Profil des Produkts möglicherweise auch mit einem anderen Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu anderen Somatostatinanaloga verbunden ist. Der offensichtlichste Unterschied ist das erhöhte Risiko von Hyperglykämie und Diabetes mellitus durch Pasireotid. Dies wird als direkte Folge der hohen Prävalenz des Produkts für SSTR5 angesehen, das in Betazellen der Bauchspeicheldrüse vorkommt und eine Rolle bei der Insulinfreisetzung spielt. Durch die Hemmung der Insulinsekretion kann es Hyperglykämie verursachen oder verschlimmern, was eine sorgfältige Überwachung und Kontrolle des Blutzuckerspiegels während der Behandlung erforderlich macht.

Aufgrund ihrer spezifischeren Bindung an SSTR2 haben Octreotid und Lanreotid dagegen ein günstigeres metabolisches Profil und verursachen weniger wahrscheinlich Hyperglykämie. Unter Berücksichtigung des glykämischen Status und anderer Risikofaktoren einzelner Patienten kann dieser Unterschied in den Wirkungsprofilen die Wahl von Somatostatin erleichtern.

Alles berücksichtigen,PasireotidDer Wirkmechanismus von unterscheidet sich von dem anderer Somatostatinanaloga hauptsächlich aufgrund seiner stärkeren Präferenz für die Rezeptor-restriktiven Profile SSTR1, SSTR2, SSTR3 und SSTR5. Da es auf ein breiteres Spektrum von SSTR-Subtypen abzielt, ist es wirksamer bei der Kontrolle der Hormonausschüttung und der Hemmung des Tumorwachstums, insbesondere wenn mehrere SSTR-Subtypen beteiligt sind. Die typischen Nebenwirkungen des Medikaments, insbesondere das erhöhte Risiko einer Hyperglykämie, werden jedoch zusätzlich durch sein breiteres Rezeptor-restriktives Profil beeinflusst. Das Verständnis dieser Faktoren ist entscheidend, um das am besten geeignete Somatostatin-Präparat für einzelne Patienten auszuwählen und die Behandlungsergebnisse zu verbessern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Eine 12-monatige Phase-3-Studie zu Pasireotid bei Morbus Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide im Vergleich zur fortgesetzten Behandlung mit Octreotid oder Lanreotid bei Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie (PAOLA): eine randomisierte Phase-3-Studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatinrezeptorliganden und Behandlungsresistenz bei Hypophysenadenomen. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: ein neuartiges Somatostatin-Peptidomimetikum mit breiter Bindung an den Somatotropin-Release-Inhibitor-Faktor (SRIF)-Rezeptor und einem einzigartigen antisekretorischen Profil. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Die funktionelle Aktivität des Multiligandenanalogs SOM230 bei humanen rekombinanten Somatostatinrezeptorsubtypen belegt dessen Nutzen bei neuroendokrinen Tumoren. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Wirksamkeit und Sicherheit von einmal monatlich verabreichtem Pasireotid bei Morbus Cushing: eine 12-monatige klinische Studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Durch Pasireotid induzierte Hyperglykämie bei Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie. Pituitary, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykämie im Zusammenhang mit Pasireotid: Ergebnisse einer mechanistischen Studie an gesunden Freiwilligen. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.