Bremelanotid(Verknüpfung:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) ist ein synthetisches Polypeptidhormon, dessen Struktur Leptin, Tyrosin und Hautmelanin ähnelt, die natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommen. Als neuartiges Medikament hat Bremelanotid eine regulierende Funktion und wird häufig bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion und geringer Libido eingesetzt. Die Einsatzszenarien im täglichen Leben werden immer umfangreicher. Durch die eingehende Forschung über ihn haben die Menschen viele Arten seiner Synthesemethoden entdeckt, die im Folgenden einzeln analysiert werden.
1. Aus L-Tyrosin synthetisiert:
Bei der ursprünglichen Synthesemethode wurde die Struktur von Bremelanotid durch Verformung von L-Tyrosin erhalten. Zunächst wird L-Tyrosin in Gegenwart von Flusssäure in Dipeptidyl-L-Tyrosin (Boc-Tyr(OCO)2-OH) umgewandelt, wobei Boc eine Succinimidomethyl-(t-Butoxycarbonyl)-Gruppe darstellt. Als nächstes fügen Sie Benzylalkohol (PhCH2OH), 1-(3-Diethylaminopropoxy)-2-(2-Methazolyl)ethan (EDC) und N-Hydroxybutandiol in Tetrahydrofuran (THF) hinzu B. Imid (HOBt), kann Dipeptidyl-L-Tyrosin mit Pseudopeptid Alanin kombinieren (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu-NH2) wurde zu Bremelanotid synthetisiert.
(1) Umwandlung von L-Tyrosin in Dipeptidyl-L-Tyrosin:
Lösen Sie zunächst L-Tyrosin in Wasser und geben Sie die entsprechende Menge Flusssäure hinzu. Typischerweise beträgt die Konzentration von L-Tyrosin 1 M und die Menge an Flusssäure beträgt 5-10 %. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0-4 Grad stehen gelassen und dann abgeschreckt.
Als nächstes wurde der erhaltene L-Tyrosin-Flusssäure-Komplex tropfenweise zu Tetrahydrofuran gegeben. Gleichzeitig wurde dem Tetrahydrofuran eine entsprechende Menge Reaktionsreagenzien wie Benzylalkohol, EDC und HOBt zugesetzt. Nach 2-stündigem Stehen unter Rühren kann Dipeptidyl-L-tyrosin (Boc-Tyr(OCO)2-OH) erhalten werden.
(2) Reaktion von Dipeptidyl-L-Tyrosin mit Pseudopeptid Alanin:
Lösen Sie das erhaltene Dipeptidyl-L-Tyrosin in N,N-Dimethylformamid (DMF) auf und fügen Sie das Pseudopeptid Alanin hinzu. Zu den Reaktionsbedingungen gehören Temperatur, Reaktionszeit und Konzentration der Reaktanten usw. Diese Faktoren beeinflussen die Ausbeute und Reinheit des Produkts. Bei einer Konzentration von 225 g/L betrug das Verhältnis von Boc-Tyr(OCO)2-OH zu Pseudopeptid Alanin 1:30.
Nach Rühren und 24-stündigem Stehen in -N,N-Dimethylformamid wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit saurer Aldehydlösung ausgefällt. Das Ergebnis ist das Endprodukt Bremelanotid.
Die Synthesemethode hat vor allem folgende Vorteile: hohe Produktreinheit und einfacher Herstellungsprozess. Diese Methode hat aber auch einige Nachteile, wie z. B. Zeitaufwand, hohe Kosten usw.
2. Festphasensynthese:
Die Festphasensynthese ist derzeit eine der am häufigsten verwendeten Synthesemethoden für Bremelanotid und auch eine wichtige Synthesemethode im Bereich der Peptidsynthese. Bei Festphasenverfahren werden Polypeptidketten durch sukzessive Anlagerung von Aminosäureeinheiten aufgebaut. Zunächst wird die erste Aminosäureeinheit in eine sterisch restriktive und nicht abbaubare N-Schutzgruppe (wie Fmoc) umgewandelt, die dann an das poröse Medium gebunden wird. Anschließend wird durch Einführung einer Acrylsäure-Schutzgruppe, Acylierungsreaktion und anderen Schritten jede Aminosäureeinheit dem porösen Medium hinzugefügt und nach und nach eine vollständige Polypeptidkette aufgebaut. Schließlich kann in den Schritten Entfernung der N-Schutzgruppe, Denitrifizierung usw. eine Bremelanotid-Polypeptidkette mit einer spezifischen Sequenz hergestellt werden.
Das Festphasensyntheseverfahren bietet vor allem folgende Vorteile: hohe Effizienz und hohe Ausnutzungsrate der Rohstoffe. Allerdings hat diese Synthesemethode auch einige Nachteile: Im Produktionsprozess sind mehrere Trocknungs- und Waschschritte erforderlich, die zu einer Verschlechterung der Produktqualität führen.
3. Flüssigphasensynthese:
Die Flüssigphasensynthese ist eine weitere Synthesemethode von Bremelanotid, die über ein flüssiges Reaktionssystem durchgeführt wird. Zu den Hauptschritten des Syntheseverfahrens gehören das Screening von Rohstoffen, das Design von Arzneimittelmolekülen, die Auswahl des Synthesewegs, die Reaktion, die Reinigung und dergleichen. Im Vergleich zur Festphasensynthese kann mit der Flüssigphasensynthese Bremelanotid mit höherer Reinheit und biologischer Aktivität erhalten werden. Bei der Flüssigphasensynthesemethode sind die üblicherweise verwendeten Reaktionsreagenzien Dihydroxyethylmercaptan (EDT), Ethoxycarbonylierungsmittel (EEDQ), Thioacetylchlorid usw.
Das Flüssigphasensyntheseverfahren bietet vor allem folgende Vorteile: einfache Bedienung und hohe Produktreinheit. Allerdings hat diese Synthesemethode auch einige Nachteile, wie etwa eine längere Synthesezeit und höhere Kosten.
4. Physikochemische Synthese:
Bei der physikalisch-chemischen Synthesemethode wird Bremelanotid durch physikalische und chemische Methoden synthetisiert. Bei dieser Methode gibt es hauptsächlich zwei unterschiedliche Ansätze: Der eine besteht darin, die Synthese von Bremelanotid durch wiederholte Fest-Flüssig-Phasenumwandlung zu realisieren; Die andere besteht darin, die Selbstorganisation und Polymerisation von Polypeptidketten durch physikalische und mechanische Kompression zu fördern und so Bremelanotid zu synthetisieren.
Reaktionsmechanismus:
Die Synthese von Bremelanotid erfolgt hauptsächlich durch die Umwandlung von L-Tyrosin in L-Phenolacylat, die anschließende Synthese des L-Phenolacylats und des Pseudopeptids und schließlich die Gewinnung des Produkts. Der Mechanismus der Reaktion ist wie folgt:
(1) Umwandlung von L-Tyrosin in L-Phenolacylat:
L-Tyrosin reagiert mit Natriumazid in THF-Lösung unter Bildung von L-Phenolacylat. Natriumazid wandelt die Hydroxylgruppe im Tyrosin in eine Azidgruppe um, und anschließend wird die Säurebehandlung die Azidgruppe in ein Phenolacylat umwandeln.
(2) L-Phenolacylat wird in Säurechlorid umgewandelt:
L-Phenolacylat reagiert mit Acetylchlorid in THF unter Bildung von Säurechlorid. Die fünffache Menge an TBHS soll das erzeugte HCl absorbieren. Säurechloride sind Reaktionszwischenprodukte, die für Folgereaktionen benötigt werden.
(3) Synthese von Säurechlorid und Pseudopeptid:
Das intermediäre Säurechlorid reagiert mit dem Pseudopeptid in DMF, um die Polypeptidkette von Bremelanotid zu erzeugen. Bei diesem Schritt handelt es sich um eine Anhydridkondensationsreaktion, bei der HOBt der Katalysator ist.
(4) Reinigung und Analyse des Produkts:
Das Endprodukt muss ebenfalls gereinigt und analysiert werden, um die Reinheit und Qualität der Verbindung sicherzustellen.
Die physikalisch-chemische Synthesemethode hat vor allem folgende Vorteile: einfache Bedienung und kurze Vorbereitungszeit. Allerdings weist diese Synthesemethode auch einige Nachteile auf, wie beispielsweise eine geringe Produktreinheit und eine unzureichende Produktvielfalt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Synthesemethoden von Bremelanotid vielfältig und flexibel sind und die Auswahl von vielen Faktoren wie Reaktionsbedingungen, Synthesekosten und Reaktionszeit usw. abhängt. Unabhängig von der verwendeten Methode sind stabile Reaktionsbedingungen und hochreine Produkte gewährleistet Schlüssel zur erfolgreichen Synthese von Bremelanotid.